2022-04-01文献速读Extremely high genetic diversity in a single tumor points to prevalence of non-Darw...

介绍：使用自然选择-中性理论来解释肿瘤的进展进化。

作者：吴仲义（WU Chung-I）

这篇文章发于2015年PNAS的文章中的数据虽然不一定还靠得住，但仍能带来许多启发，尤其在精准医疗方面。文中突变数量方面虽然是估计的，现在能找到更新更准确的，但是本文的思想方面却不一定落后。

他们想回答肿瘤群体演化过程中的问题：如从单个细胞祖先到具有106以上的后代肿瘤细胞群体，突变是如何积累的？

本文在一个直径大约为3.5厘米的肝癌组织切片的不同位置上，提取了近300个样品进行测序分析，并利用群体遗传学理论进行计算，得到了一个令人吃惊的估计值：在这个肝癌切片上可能有上亿个遗传突变，比以往的突变估算值高了数千倍；而且这些突变在这个切片的不同肝癌细胞中的分布是不一样的。

 肿瘤组织内的遗传异质性使得肿瘤的靶向治疗变得更为复杂。西妥昔单抗是抑制EGFR活性的靶向药物，通常用于治疗结直肠癌。研究发现，原癌基因KRAS是EGFR信号通路下游的效应分子；如果KRAS基因突变，其编码的异常蛋白会促进肿瘤细胞的生长，且不受上游EGFR信号影响。因此，临床指南规定，西妥昔单抗通常适用于KRAS基因野生型结直肠癌患者，而不适用于KRAS基因突变型患者。但是，美国研究者不久前分析了一例结直肠癌患者的手术样本，发现在同一个肿瘤组织样本上既存在野生型KRAS基因的细胞，又存在突变型的细胞。在这样相互冲突的临床情况中，医生用还是不用西妥昔单抗？我们看到，在解决了原来的不确定性时又产生了新的不确定性。这对精准医疗如何施治产生启发。

这是一个很悲观的结论：患者生存率已被证明与肿瘤内遗传多样性水平呈负相关。当在肿瘤内几乎所有可能的编码区域都可以发现突变时，对大多数药物的耐药性似乎极有可能。针对癌细胞的积极策略仅在治疗缺乏耐药性的情况下才有效。最后，非达尔文模型的一个关键特征是突变积累的速度。即使在小肿瘤中，肿瘤内多样性也很高，这表明需要重新评估治疗策略。

产生的问题：肿瘤细胞为什么在这么高的遗传多样性却仍能有序的进行生命活动。

产生的启发：即使在小肿瘤中，肿瘤内多样性也超出想象。提示从非达尔文进化的角度思考肿瘤。

并且这个问题也提示对肿瘤的研究，不能像对其他有序生理过程的研究那样（取同时期同类型的样本分析），肿瘤中每一个细胞似乎都有点不同，这使得取大量样进行分析这件事似乎失去意义。