3D基因组学在白血病中的研究进展——分子分型、诊断、预后

    2022年10月26日，岳峰/郑弘在《nature》杂志上发表题为 Subtype-specific 3D genome alteration in acute myeloid leukemia [1] 的文章。该研究从各方面比较了AML病人与健康人体内CD34+造血干祖细胞的3D基因组结构。其重要发现包括：

一、整体3D基因组结构的差异

    该研究发现，病人的造血细胞，其三维染色质结构发生了显著的改变。重要的是，病人的3Dgenome 数据可以根据AML的突变分型进行聚类。通过计算PC1指数进行样本间的相关性分析发现，相关性较高的病人具有类似的突变特征(图1C)。

    随后科学家对更加精细的3D loop结构进行了计算与聚类，发现病人基因组的 loop 结构同样可以根据疾病的突变亚型进行聚类(图1F)。

    这些结果表明3D genome的数据与白血病突变亚型具有很好的相关性，这表明3D genome 的数据在某种程度上可以指示疾病的分型。

图1

二、结构变异产生的染色质异常互作导致基因表达异常

    白血病是具有典型的基因组结构变异的疾病，诸如 t(12;21)、t(8,21)、t(9;22)等易位。这种结构变异可能会将其他区域的增强子劫持到原癌基因附近，引起原癌基因激活；或是将其他区域的沉默子劫持到抑癌基因附近，引起抑癌基因失活，产生癌变细胞。

    在该研究中，作者鉴定了由结构变异产生的增强子劫持及3D loop在其中的作用。在病人体内的造血细胞中，由于病人基因组发生了易位、倒位等突变，一些癌基因边上多了一些本不属于这里的增强子，但这个增强子本身不会发挥作用，而一旦这个增强子通过3D loop结构与启动子产生新的连接（这种互作称之为 neo-loop），就会导致癌基因的激活（图2）。在一些白血病相关的重要基因上，如Myc基因上，就存在这种具有neo-loop的增强子劫持。

    此外文章还鉴定了与增强子劫持相对应的沉默子劫持，并验证了其功能。与增强子劫持一致，被劫持的沉默子也需要通过3D loop互作，才能对基因发挥沉默功能。

图2

三、降低甲基化水平可以消除neo-loop

    loop 的形成依赖于cohesin 蛋白在DNA链上的滑动挤出，当cohesin蛋白与结合在DNA上的CTCF蛋白相遇，loop将被锚定，不再扩大挤出。实际上，许多DNA加合物都会对loop挤出造成一定的阻碍，DNA甲基化是其中之一。在癌症病人中，DNA甲基化水平普遍升高，因此文章作者利用白血病细胞系进行了甲基化敲低实验，甲基化敲低之后，一些白血病特异性的neo-loop消失了。同时作者进行了低甲基化药物处理实验，经过药物处理后的细胞，其白血病特异性neo-loop 也明显地减少，同时这种处理对于正常细胞中的loop影响较小（图3）。

图3

    以上结果揭示了3D基因组结构在白血病基因异常表达中的必要性，同时作者针对 3D genome 特征进行了新的甲基化辅助治疗方案的试验。这无疑为白血病的精准治疗开辟了新的方向。

    在目前的白血病治疗中，遗传学与分子生物学特征已然成为疾病诊断的重要参考因素。由于疾病特异性的 neo-loop 对于基因的异常表达具有必要性，neo-loop 的鉴定也许会为白血病的精确诊断与治疗带来帮助，未来也许能够通过消除这些异常的 neo-loop，从而改善白血病的治疗与预后。

[1] Xu J, Song F, Lyu H, et al. Subtype-specific 3D genome alteration in acute myeloid leukaemia. Nature. 2022;611(7935):387-398. doi:10.1038/s41586-022-05365-x

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