先主刘备当了皇帝，心里可不怎么高兴。一想起关羽死在孙权手里，他就气得直达哆嗦，和大臣们说一定要报这个仇。翊军将军赵云对刘备说；“咱们现在主要的敌人是曹丕，不是孙权。曹丕刚即位，正是讨伐的好机会。您还得多考虑考虑。”
刘备这时候谁的话也听不进去。诸葛亮虽然反对出兵东吴，可是不愿意跟刘备当面顶撞，只好不劝了。这么着，刘备留下诸葛亮和太子刘禅（就是被赵云救下来的阿斗）守成都，自己约了车骑将军张飞，一起出兵征讨东吴。
张飞正镇守在阆中（在四川北部）。他跟刘备一样，恨不能一下子把东吴给吞下去。张飞是个急脾气的人，心里一不痛快，不是骂这个将军，就是打那个士兵，吓得大伙儿在他面前连大气儿都不敢出。他接到刘备让他出兵的信，立刻下令准备出发。到了这天晚上，他喝醉了酒又打了人。账下的将士张达，范疆实在气不过，趁张飞睡觉的时候，偷偷地钻进他的屋子，把他杀了。两个人拿着张飞的脑袋，坐船连夜投奔了东吴。
刘备听说张飞也死了，差点儿就晕过去，哭得连声儿都变了。想起当年起事那会儿，刘，关，张三人多么要好，如今只剩下自己一个，关，张二人又死得这么冤，他真恨透了孙权，把关羽和张飞的仇都记在孙权的账上，宁可不当这个皇帝，也得报这个仇。他下令马上发兵。蜀国的将士也都憋足了劲儿，旋风似的，一起朝东打过去，跟猛虎下山差不多。没几天工夫，他们占领了东吴的好几座城。刘备的气还大着呐，下令再往东打，非要把东吴灭了不可。孙权派人来求和，他理都不理。
孙权急得乱转。他觉着只有再打过来，两面夹攻，就更受不了啦！想来想去，他觉着只有再委屈一下，向魏国讨个好。他给魏文帝曹丕上了个奏章，像当初对曹操那样，自称是魏国的臣下。曹丕十分高兴，马上下诏书封孙权为吴王。孙权对北边放了心，就来专门对付西边的刘备了。他派陆逊为都督，带着军队到夷陵（在湖北宜昌），抵抗蜀军。
刘备的大军浩浩荡荡的，分水陆两头朝着东边来，从巫峡到夷陵建起了几十个军营。供应军需，军粮的道儿就有七百里长。刘备让大督冯习，前部督张南率领着大部分将士驻在山谷里；派大将吴班带着几千人到平地上扎营，耀武扬威地向东吴军挑战。刘备这么想；“只要陆逊带着人过来，蜀军一个大包围，准能把东吴的军队全部消灭。”
谁知陆逊有他的老主意，凭你蜀军怎么挑战，他就是不出来。蜀兵先是大声嚷嚷，要东吴兵出来较量较量；后来就骂街，骂得别提多难听了。有的人干脆脱了衣服，光着脊梁躺在树底下乘凉，看你敢不敢出来。
东吴的将军挨了骂，气得脸皮发青。大伙儿找到陆逊，对他说；“咱们干吗这么窝囊？这些骂人的话真要把人气死了！”陆逊笑了笑说；“那你们就把耳朵捂起来吧！蜀军占着山头，地形比咱们有利。他们只派这么一点儿人来挑战，里面一定有鬼。咱们要是出战，非吃亏不可。你们不信就等着瞧。”
果然，没过几天，刘备见东吴的军队不上钩，就带兵从山谷里出来了。陆逊对将军们说；“怎么样？我不叫你们出去，就料到刘备有这一招。”将军们才没的说了。打这儿起，陆逊更拿定了主意，说什么也不准将士们出战。
两边的军队从年初起，相持了半年多，谁也不打谁。眼瞧着天气又热了，刘备叫船上的将士都上岸来，和陆军合在一起，沿着大江扎下营寨。每个营寨都有木棚栏围着。因为怕热，军营差不多都搬到地势低洼，树木茂密的地方，还搭起了凉棚。刘备打算先把热天对付过去，到秋天在动手。万万没想到，他不想动手，东吴那边倒先动起手来了。
陆逊知道蜀国的水军都上了岸，又把军营扎在靠近草木的地方，心里有了主意，下令准备进攻。这一回，轮着那些将军们反对他了。他们说；“要打刘备，就该早打。现在都过了七八个月，人家把主要关口都占了，咱们要是打过去，还有个好儿吗？”陆逊摇着头说；“你们说得不对。刘备是打仗的老手。刚来的时候，他人强马壮，考虑得很周到，我们要打也打不过。现在他的将士都疲乏了，我们正该打出去。”
陆逊派了一支人马去攻打刘备的一个军营，结果吃了个败仗。将军们又有理了。韩当说；“蜀营一个接一个，互相接应。咱们这么打，白白地损失自己的人马，太不合算了。”陆逊一点儿也不着急，笑着说；“这次打败不是你们的过失。我叫你们去打，是想试试刘备的虚实。现在我已经有了破敌的计策了。”说完，他派徐盛几个人带一万多士兵作为前队。这些士兵每人都拿着十来把用茅草和松明捆起来的火把，上面抹着油脂；还随身带着引火的东西。陆孙又派韩当带着五千人埋伏在大江北岸；朱然带着一万水军，准备追击蜀兵。将士们这才明白；陆逊是想照当年火烧赤壁那样，再来一次火烧连营。
这一天晚上，东风刮得呼呼的，一阵比一阵猛。东吴的士兵悄悄地穿过树林到了蜀军的军营外面。大伙儿点起火把，顺着风，隔一营烧一营，不一会儿，蜀军营全烧着了。蜀兵还没弄清是怎么回事，火已经烧到眼前了。东吴的人马杀过去，蜀兵光顾逃命，谁还能迎战呐？末了儿，冯习，张南被杀，士兵们死得就更多了。刘备由大将傅彤保护着，杀了半天，才逃出火网，连夜上了马鞍山（在湖北宜昌西北）。
好容易挨到天亮，又有一些败下来的将士找到山上来，人数增加了不少。可是吴军也紧紧追上了。蜀军没怎么准备，又让大火这么一烧，个个心慌意乱，打了一会儿，眼看就顶不住了。刘备站在山上往下一瞧，只见大江两岸还在冒着浓烟；江面上漂满了蜀军的空战船，兵器，还有士兵的尸体，都顺着江水往下游流去；再点点自己的人数，损失了一大半。他心里又悔又恨，连连跺着脚说；“想不到我败在陆逊这个娃娃手里。唉！我还怎么去见朝廷的大臣们呐！”
刘备决定最后拼一下，让傅彤断后，自己带人马冲下山去。傅彤使出浑身力气，还真把吴军挡住了一阵。他杀来杀去，最后只剩下他一个人，还受了重伤，实在打不动了。吴兵大声喊着说；“你一个人拼死也没用，赶快投降吧！”傅彤瞪圆了眼睛骂着说；“瞎了你们的眼了，大汉将军哪儿有投降的？”说完，他一个跟头栽下了马，断了气。刘备他们趁这工夫冲出包围圈，往西跑了。
东吴的兵将哪儿肯放过，一步不落地又追上来。刘备急了，让士兵们把铠甲脱掉，堆在道上，放火烧起来，还把锣鼓旗帜什么的，都扔到火堆里。这才把山路堵死，挡住了追兵。
刘备把人马归拢了一下，接着往前走，刚走不多远，就听前面“嗒嗒嗒”地传来一阵马蹄声。大伙儿都吓傻了；要是东吴在这儿设下了埋伏，那可就全完了！刘备正愣着，探子来报告说，是翊军将军赵云带人马接应来了。将士们一听，连喊带蹦迎上去，刘备心里也一块石头落了地。赵云见了刘备也顾不上多说什么，带着人马，保护着他到了永安的白帝城（在重庆奉节）。
赵云把军队整顿了整顿，准备抵挡东吴的追兵。等了好几天也没见有人追上来。他派人一打听才知道；原来曹丕想钻孙，刘两家打仗的空子，偷袭东吴。孙权，陆逊怕被魏军抄了后路，急忙退兵回去了。这倒帮了刘备的大忙。
刘备这回出兵不但没报了仇，差点儿弄个全军覆没。他在白帝城住着，越琢磨越觉着窝囊，就这么别别扭扭地得了重病。到了第二年（公元223年）开春，他知道自己活不成了，赶紧派人到成都去请诸葛亮。
诸葛亮留下刘禅守成都，自己带了刘备的儿子刘永，刘理到了白帝城。刘备看见了诸葛亮，眼泪像断了线的珠子，怎么也止不住。他强大着精神说；“我当年在隆中初次和您见面的情形，好像还在眼前似的，没想到现在要跟您分别了。真后悔没听您的话，招来了这么大的不幸。现在只好把国家大事全托付给您了。”他又使劲儿地拉住诸葛亮的手说；“您的才能比曹丕高十倍，一定能完成治国的大业。要是阿斗可以辅导，您就辅导他；要是他不行，您就代替他，自己做主公吧!”
诸葛亮听了，心里一酸，也流了眼泪。他说；“臣下怎么敢不全心全意地报答皇上呐？纵然是死，也没什么可惜的。”刘备又让左右写下诏书给刘禅说；“做人只有守住贤德，才能服人。不要因为坏事很小就去做，也不要因为好事很小而不去做。”又对刘永，刘理哥儿俩嘱咐说；“我死以后，你们兄弟三个要像对待父亲那样对待丞相，千万千万记住啊！”没有几天，刘备病死的白帝城，他活了六十三岁。
诸葛亮护送刘备的灵柩回到成都，主持着立刘禅为皇帝，就是后主。后主刘禅这年才十七岁，从小娇生惯养，没什么大本事。好在朝中大事都有诸葛亮管着，他倒乐得省点儿心。诸葛亮忙得一天到晚头也抬不起来，偏偏南中（相当于四川大渡河以前和云南，贵州两省）一带的益州郡（在云南晋宁东），牂牁（zang ke,在贵州遵义），越嶲（在四川南部）几个郡县的首领，联合当地的部族发动了叛乱。好多将军们听了，嚷嚷着要出兵去平乱。可是诸葛亮不点头，他们谁也不敢动。