2022-02-22

JITC |CCR4抑制剂抑制浸润的调节性T细胞治疗前列腺癌

原创 图灵基因 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

每年有超过35万名男性死于前列腺癌。尽管雄激素剥夺疗法和化疗等治疗方案在疾病的早期阶段是有效的，但一旦疾病发展为转移性去势耐受性前列腺癌（mCRPC），预后很差，这突出表明需要新的持久治疗方案。

在对患有自然发生的前列腺癌的狗进行的首次同类研究中，东京大学的兽医科学家们发现，它可以阻止表达CCR4的调节性T细胞（Tregs）渗入肿瘤并阻止其他免疫细胞消灭肿瘤细胞，对于狗和部分人类患者的晚期前列腺癌，这可能是一种有前途的治疗策略。

“这项研究最重要的发现是，一个共同的机制（CCR17-CCR4通路）负责Treg在犬和人类前列腺癌中的肿瘤内侵袭。”该论文的第一作者、东京大学的助理教授和兽医临床病理学家Shingo Maeda博士说，“在狗的临床前试验中，我们发现CCR4抑制剂通过抑制Treg浸润而具有治疗效果。”

这一发现发表在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上的一篇题为“Anti-CCR4 treatment depletes regulatory T cells and leads to clinical activity in a canine model of advanced prostate cancer”的论文中。

Maeda说：“我们认为狗前列腺癌和人类前列腺癌是相似的。因此，我们假设狗前列腺癌和人类前列腺癌之间可能存在共同的发病机制，这导致我们进行了这项研究。”在这项研究中，科学家们探索了前列腺癌逃避免疫系统的途径，并确定了一种可以显著提高生存率的抗体药物。

靶向 Treg 浸润肿瘤是多种癌症免疫治疗的一种新兴策略，但对其在人类中的疗效知之甚少。尽管Tregs在确保免疫细胞不会攻击人体自身细胞方面发挥着重要作用，但有证据表明，一些癌细胞可以欺骗Treg，也称为“抑制性”T细胞，从而抑制免疫系统识别和攻击前列腺癌细胞。

表达转录因子FOXP3的Treg不仅在抑制针对自身抗原的免疫反应中发挥作用，而且还抑制抗肿瘤免疫。FOXP3控制Treg产生的速率。

关于前列腺癌进展途径的许多已知信息来自对小鼠的研究。由于小鼠前列腺癌在表型、基因表达和免疫反应方面与人类癌症非常不同，这对转化工作构成了障碍。迄今为止，小鼠临床前试验在预测人体试验结果方面表现极为糟糕。

“谢天谢地，‘人类最好的朋友’再次前来救援。”研究人员说，“狗的前列腺与人的前列腺有很多相似之处。它们实际上是唯一一种前列腺癌发病率高的动物，而且这种癌症的临床特征与人类非常相似，包括晚期发病和癌症生长模式。”

在这项研究中，研究人员使用患有自然发生的前列腺癌的狗来研究Treg浸润的分子机制，并测试抗Treg免疫疗法的疗效。

利用免疫组织化学，研究人员评估并比较了狗和人类前列腺癌中的肿瘤浸润性Treg。此后，通过RNA测序和蛋白质分析，研究人员发现肿瘤浸润性Treg的增加与趋化因子CCL17的产生之间可能存在联系。CCL17是一种通过与趋化因子受体CCR4结合来吸引Treg的蛋白质。

“我们整合了犬类和人类的基因表达数据，并使用了一种名为T-SNE（t-分布随机邻域嵌入）的技术来显示一些人类前列腺癌患者和犬类前列腺癌之间的相似性。”研究人员说，“尽管在比较不同物种的基因表达方面存在障碍，但我们相信，我们能够通过这种方法展示相似性。”

作者使用人类前列腺癌的临床数据集来比较人类和狗的基因表达。研究人员使用mogamulizumab对狗进行了临床前试验，mogamulizumab是一种从其他白细胞中克隆的抗体药物，可阻断CCR4受体。与未接受该药物的对照犬相比，使用mogamulizumab治疗的患有前列腺癌的犬表现出Treg循环减少和存活率增加，并且不良反应的发生率较低。

Maeda说：“已经证明了狗可以作为晚期前列腺癌研究的模型，我们现在希望进行临床试验，并继续在人类患者中进行抗CCR4抗体药物的研究。”