巨噬细胞,不只M1和M2两种

专职的吞噬细胞具有高效的摄取已入侵固有免疫屏障的各种颗粒的能力, 这一功能为我们提供了保护,防止对健康产生危害。 单核吞噬系统包含了单核细胞、巨噬细胞和树突细胞(DC),其中单核细胞被认为是单核吞噬系统的前体细胞。 (不过,DC细胞也可能直接从DC前体细胞分化而来。)

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图1、小鼠分化模型。骨髓中巨噬/树突状细胞前体可分化为Ly6C+CX3CR1loCCR2+CD62L+和Ly6CloCX3CR1hiCCR2−CD62L−两类单核细胞,进入循环中,其中Ly6C+CX3CR1loCCR2+CD62L+可进入各种组织中,变成巨噬细胞

不过值得一提的是,并非所有巨噬细胞均来自单核,例如那些组织驻留巨噬细胞(如中枢神经系统中的小胶质细胞等),其自我更新、增殖、起源和替代机制尚未完全阐明。

巨噬细胞的功能不仅限于吞噬和降解病原体,这些细胞也能够将自我与非自我区分开来,因此在某些组织发育中十分重要。

目前的巨噬细胞命名比较复杂,并且由于细胞功能多样,有时会导致混淆,因为巨噬细胞具有由微环境信号介导的功能可塑性。 通过一篇综述,流式中文网与大家一起复习一下巨噬细胞的分类,除了经典的M1、M2之外,还有肿瘤相关巨噬细胞、CD169+巨噬细胞、TCR+巨噬细胞。

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M1巨噬细胞

M1巨噬细胞是可以产生促炎细胞因子的巨噬细胞,被称为经典型巨噬细胞,具有很强的杀死微生物特性,但是这些特异也容易引起组织破坏。

当细胞接受如下刺激时,可发生经典的巨噬细胞激活:(1)IFN-γ,主要由其他细胞类型(TH1细胞、细胞毒性T细胞和NK细胞)分泌; (2)脂多糖(LPS),革兰氏阴性细菌外膜的组分; (3)粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),刺激产生促炎细胞因子。

M1巨噬细胞的特征在于分泌细胞因子如IL-1β、TNF、IL-12和IL-18的能力增强,在表型上,它们表达高水平的主要组织相容性复合体II类(MHC-II)、CD68标记和CD80、CD86共刺激分子。 最近,已经表明,M1巨噬细胞上调细胞内细胞因子信号传导抑制剂3(SOCS3)的表达,激活诱导型一氧化氮合酶(NOS2或iNOS)产生NO。 因此,在特定条件下,M1巨噬细胞加剧了对健康有害的炎症过程(35-37)。 然而,这些巨噬细胞也具有吞噬大量病原体的能力,并能杀死细胞内的细菌。

M1巨噬细胞与疾病

炎症性肠病(IBD):胃肠道的慢性复发性炎症。在IBD患者的小鼠模型和活组织检查中,都观察到SOCS3表达的增加,这与炎症的严重程度相关。此外,SOCS3表达已被建议作为急性或慢性炎症的细胞的有用标志物。

系统性红斑狼疮(SLE):是一种以慢性炎症为特征的自身免疫性疾病,患者表现出IFN-γ和IRF-5水平升高。

多发性硬化症(MS):CNS的脱髓鞘疾病。巨噬细胞在中枢神经系统中的作用似乎是双重的。最初,显示活化的单核细胞/巨噬细胞可能在MS急性加重期中起作用。然而,实验证据表明GM-CSF(M1感应器)是诱导轴突再生所必需的。

类风湿性关节炎(RA):一种自身免疫性疾病,其特征在于导致关节破坏的滑膜的慢性炎症。巨噬细胞数量与RA患者的疾病活动相关。

1型糖尿病:一种自身免疫性疾病,其特征在于产生胰岛素的胰腺β细胞(β细胞)耗竭,并因此导致高水平的葡萄糖。在高血糖条件下,IFN-γ/ STAT1依赖性通路的活性氧中间体的产生和凋亡增加。在小鼠模型中,已经显示β细胞增加CCL2的表达并使得胰腺中的促炎单核细胞募集和糖尿病的进展。现已发现,来自糖尿病小鼠的巨噬细胞内抗凋亡蛋白的表达水平增高,可能是促进巨噬细胞对β细胞攻击的潜在机制。

肥胖:已被认为是导致多种疾病(如2型糖尿病)的主要危险因素。Weisberg等人显示在小鼠和肥胖人的脂肪组织中发现巨噬细胞数目增加,并且百分比与它们的肥胖水平正相关。从瘦动物的白色脂肪组织中分离的巨噬细胞表现出M2巨噬细胞的特征。此外,肥胖诱导M1巨噬细胞特征性分子(如编码TNF和NOS2的分子)的基因表达增加,这表明饮食诱导的肥胖可导致巨噬细胞的极化从M2向M1转变。

细胞内病原体感染:如结核分枝杆菌(结核分枝杆菌)或单核细胞增生利斯特氏菌(单核细胞增生利斯特氏菌)。结核分枝杆菌可抑制M1巨噬细胞功能,从而实现逃避免疫系统杀伤。单核细胞增生李斯特菌感染期间,枯否细胞的坏死可触发嗜碱性粒细胞产生IL-4,导致M1向M2巨噬细胞表型的转变,这些M2巨噬细胞可以代替死亡的枯否细胞,从而减轻炎症过程,维持肝脏动态平衡。

M2巨噬细胞

又称替代性活化巨噬细胞。已发现一些刺激因素如CSF-1、IL-4、IL-10、TGF-β和IL-13、真菌和蠕虫感染有利于M2亚群分化。

M2巨噬细胞在对寄生虫、组织重塑、血管生成和过敏性疾病的反应中起着核心作用。

表型上,该群体的特征在于巨噬细胞甘露糖受体(MMR)的表达,即CD206。然而,在2013年Jaguin等人观察到M1和M2巨噬细胞之间CD206表达没有差异,并提出M2巨噬细胞的特异性是CD200R膜糖蛋白的上调。 CD163被认为是M2标志物,但最近在人体组织中检测发现,CD163必须与转录因子CMAF联合使用,才能作为M2巨噬细胞标志物,所以单纯一个CD163不能认为是M2标志物。

M2巨噬细胞和疾病

过敏和哮喘:过敏性哮喘是一种气道炎症性疾病,其特征在于对不同过敏原的反应性增加,以TH2免疫应答为主(表达IL-4、IL-5、IL-13)。目前,M2巨噬细胞如何对这种病理作出贡献还不完全清楚。在IL-4RαKO小鼠中使用卵白蛋白和屋尘螨诱导过敏性气道疾病的证据表明巨噬细胞精氨酸酶1+和Ym-1 +减少,但临床病理学上未见减少。因此,关于M2巨噬细胞在哮喘病理生理学中的作用的差异可能取决于不同的因素,包括刺激的性质和暴露的时间。

蠕虫感染:蠕虫具有特殊的免疫策略,可以逃避宿主的免疫反应,并建立持续的感染。 M2巨噬细胞对于针对寄生虫的足够免疫应答是必需的,然而,M2巨噬细胞作用的确切机制尚未完全阐明。

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)

从严格意义上说,TAM并不被认为是巨噬细胞中的一个亚群,因为这些细胞不是在稳态条件下存在,而是在许多肿瘤中被观察到。 TAM是与特定病理情况相关的巨噬细胞,其活化状态类似M2巨噬细胞。然而,也有实验证据表明TAM不仅是一个独特的M2髓样细胞群体,而且还有同时具备M1和M2信号。

下表总结了TAM与M1、M2之间分子表达上的差异:

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CD169+巨噬细胞

抗原CD169或Siglec-1,最初是从骨髓、淋巴结、肝和脾中分离的一种巨噬细胞亚群发现的标记。这些细胞具有结合红细胞的能力。 淋巴结包膜下窦和髓质区、脾边缘区中的巨噬细胞高表达CD169。到目前为止,CD169 +巨噬细胞的信号传导途径和活化信息还不足,与M1、M2的对比也不甚清楚。

CD169+巨噬细胞与红细胞生成、免疫耐受、肾脏疾病、抗病毒等密切相关。

TCR+巨噬细胞

T细胞受体(TCR)是具有广泛抗原特异性的抗原识别所必需的分子,与CD3形成复合物。这种复杂的TCR-CD3由8条链组成:两条来自TCR,主要是αβ,偶尔有γδ,加上来自CD3的6条链:δε,γε和ζζ。多年来,普遍认同了TCR是T细胞唯一的,其他白细胞不能表达TCR。

然而,2006年有报道说,循环中的5-8%的中性粒细胞表达TCR-αβ复合物,中性性粒细胞中CD3依赖性TCR信号的参与,可抑制细胞凋亡并增加IL-8表达。此外,有少量嗜酸性粒细胞亚群,呈TCRγδ+和TCRαβ-,当这些嗜酸性粒细胞被CD3(非特异性刺激)活化时,可引起ROS、嗜酸粒细胞过氧化物酶(EPO)、嗜酸粒细胞源性神经毒素(EDN)和细胞因子的释放,当被分枝杆菌配体(特异性刺激)激活时,亦可产生ROS和EPO,但是不会释放细胞因子。此外,这个亚群还具有抗肿瘤细胞毒活性,因此嗜酸性粒细胞TCRγδ+与免疫防御有关。

关于巨噬细胞亚群,有些文献报道了人和鼠TCR +巨噬细胞的存在,这些TCR+巨生细胞常表达γδ可变链,在细菌暴露后,会表达不同的TCRVδ库,表明TCRγδ能针对不同细菌发生不同的适应性改变。

可见,世界之大,无奇不有。人类的研究,总是一遍又一遍的刷新我们的世界观。你有什么话要说吗?

文献源:Chávez-Galán Leslie,Olleros Maria L,Vesin Dominique et al. Much More than M1 and M2 Macrophages, There are also CD169(+) and TCR(+) Macrophages.[J] .Front Immunol, 2015, 6: 263.

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