文献：PMID:31781842；译:DoubleHelix
摘要
癌症免疫疗法的主要挑战是对旁观者细胞和与肿瘤相关的免疫细胞产生不良影响的可能性。从根本上讲，我们需要了解靶向肿瘤代谢对肿瘤相关白细胞的代谢和表型有何影响，其功能对于有效的癌症治疗策略至关重要。癌症治疗药物的不良作用是药物相关毒性的主要原因，这会混淆药物剂量和功效。与任何化学治疗剂一样，靶向肿瘤代谢的药物将对宿主基质细胞和与肿瘤相关的白细胞发挥有效作用。例如，任何靶向糖酵解的药物都可能代谢性地使肿瘤浸润性T细胞饥饿，抑制其效应子功能并使肿瘤进展。肿瘤中氧化磷酸化的靶向将对与肿瘤相关的巨噬细胞的极化和功能产生复杂的影响。简而言之，我们需要增进对肿瘤和免疫细胞代谢的了解，并设计出专门针对肿瘤的方法，而又不损害必要的宿主代谢。利用细胞特异性代谢途径直接靶向肿瘤细胞可以最大程度地减少对肿瘤相关白细胞的有害影响。
靶向肿瘤代谢的药物将对宿主和肿瘤细胞产生有效作用。衣康酸(Itaconic acid)是一种以巨噬细胞为主的代谢产物，代表了控制炎症和肿瘤的可行治疗靶标。
靶向癌症代谢的希望
许多最早开发的抗肿瘤药物是那些选择性靶向增殖细胞的药物。实际上，肿瘤的异常细胞生长与代谢改变有关，以支持生物合成需求和核苷酸产生。这导致了直接针对DNA合成的嘌呤和嘧啶类似物的开发。不幸的是，这些在很大程度上是不加区别的，以增殖的正常细胞以及赘生性细胞为目标（图1）。因此，毒性和痛苦的副作用仍然是主要关注的问题。
除了核苷酸代谢改变外，肿瘤还具有其他可靶向的代谢途径。正常细胞主要通过线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，而扩散的癌细胞则促进有氧糖酵解，这一过程被称为“ Warburg效应”。尽管有氧糖酵解对产生ATP的效率不高，但它可以产生核苷酸，氨基酸和脂质，它们是新细胞和组织的必要组成部分。癌细胞的代谢适应性即使在低氧，营养贫乏和恶劣的细胞环境中也能实现快速的细胞增殖和细胞存活。缺氧通常在肿瘤环境中发生，它通过HIF-1α依赖性机制促进糖酵解[1]。HIF-1α诱导葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达，同时通过丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）的作用抑制OXPHOS [2]。PDK的诱导导致葡萄糖向乳酸的转移，预防OXPHOS，并具有保护肿瘤细胞免受OXPHOS衍生的活性氧（ROS）和DNA损伤的作用[3]。靶向癌细胞的代谢代表了一种有吸引力的治疗策略。由于肿瘤中高度的糖酵解，已开发出靶向该途径的药物，以试图剥夺肿瘤中增殖所需的ATP和生物合成分子。糖酵解抑制剂（例如2-DG）和其他己糖激酶抑制剂（例如3-溴丙酮酸酯）通过剥夺癌细胞的葡萄糖来诱导细胞死亡[4]。抑制PDK是另一个有吸引力的选择，因为在肿瘤内靶向这种酶有望抑制肿瘤糖酵解并促进OXPHOS驱动的ROS表达。一种此类PDK抑制剂二氯乙酸盐被证明可优先杀死肺癌大鼠模型中的癌细胞[ 5]。不幸的是，这样的方法是非选择性的，并且这些糖酵解抑制剂的翻译潜力是有限的。实际上，许多免疫细胞（例如T细胞）需要高水平的葡萄糖才能发挥其效应功能。
在缺乏葡萄糖的情况下，癌细胞将利用脂肪和氨基酸从OXPHOS产生ATP。因此，另一个代谢目标可能是线粒体OXPHOS。一致地，线粒体复合体I的几种抑制剂已被用作癌症治疗剂。在一个最充分表征这些，二甲双胍，在体外和体内抑制肿瘤发生[ 6 ]。另一种线粒体复合物I抑制剂BAY 87–2243在小鼠异种移植模型中降低了BRAF突变型黑色素瘤的生长，并减少了耗氧量并增加了活性氧（ROS）的产生[7]。其他证据表明，某些肿瘤使用非糖酵解手段来获取细胞能量，例如在前列腺癌的情况下脂肪酸氧化[8]，在那些情况下，脂肪酸合成抑制剂显示出希望。肿瘤治疗的一项持续挑战是克服肿瘤细胞代谢的显着异质性，使肿瘤能够在葡萄糖和其他营养物质有限的低氧环境中适应和生长。
肿瘤相关白细胞的代谢需求
正常细胞以及肿瘤细胞在利用燃料进行细胞代谢方面都适应特定的微环境。实际上，所有细胞都对其微环境的改变敏感。在癌症中，肿瘤细胞消耗营养素（例如葡萄糖）的竞争优势使营养素受限的环境抑制了免疫细胞的功能。葡萄糖是糖酵解和T细胞介导的抗肿瘤反应所必需的。肿瘤施加的代谢限制可能会导致癌症发展过程中T细胞反应低下，从而使其对抗肿瘤反应无效[ 9]。T细胞糖酵解的恢复可恢复IFN-γ的产生和T细胞对肿瘤的反应。肿瘤通常由调节性T细胞组成，这些调节性T细胞可抑制免疫反应并允许肿瘤进展。在这一点上，重要的是要注意，与效应T细胞不同，这些调节性T细胞不依赖于葡萄糖，而是依赖于脂肪酸的氧化[ 10 ]。储存脂肪酸的能力使调节性T细胞在肿瘤微环境中具有代谢优势。脂肪酸氧化对于髓样抑制细胞（MDSC）的发育和功能也很重要，MDSC是异种的髓样细胞群体，可通过多种机制（包括ROS）抑制抗肿瘤免疫力[ 11 – 13]。最近，我们发现未成熟的中性粒细胞还使用线粒体脂肪酸氧化来支持ROS的产生和T细胞的抑制[ 14 ]。多不饱和脂肪酸可以促进体外和体内 MDSC的发展[ 15 ]。Hossain 等人证明，MDSC增加了肿瘤部位的脂肪酸摄取，线粒体质量和耗氧率[ 16]。清除或消耗对T细胞功能至关重要的氨基酸是MDSC许多免疫抑制机制的基础[11，17，18]。无论采用何种免疫抑制方式，肿瘤微环境都能促进调节性T细胞和MDSC的代谢需求，同时限制抗肿瘤T细胞的代谢需求，这一发现突显了肿瘤操纵其代谢微环境以防止肿瘤的最佳功能的程度。相关的白细胞。
尽管巨噬细胞可以介导重要的抗肿瘤反应，但是有大量证据表明它们在促进许多肿瘤的发生，生长和转移扩散中具有重要作用。巨噬细胞产生免疫抑制细胞因子，促进肿瘤生长和血管生成因子的能力已得到很好的描述[综述于[ 19 ]]。尽管巨噬细胞在抗肿瘤，经典激活的“ M1”和促肿瘤，交替激活的“ M2”表型范围内的分类有些简单，但它有用的提醒是代谢差异可能导致前者或抗炎细胞巨噬细胞，其清楚地表明了代谢和细胞功能[20，21]。M1巨噬细胞增加了糖酵解，维持了较高的ATP水平，并促进了NADPH的产生，从而导致了一氧化氮和活性氧的产生。相反，M2巨噬细胞主要通过氧化磷酸化和脂肪酸氧化产生ATP，而ATP可以持续更长的时间。由于巨噬细胞适应他们的代谢由于在其环境中的改变，脂肪酸氧化的由肿瘤增强有助于朝向亲肿瘤M2表型适应肿瘤相关巨噬细胞[20，22 ]。
受局部因素的影响，组织驻留巨噬细胞的代谢和功能得到进一步改善。腹膜腔内的最新研究完善了我们关于常驻巨噬细胞如何代谢适应以维持组织稳态的观点。腹膜腔中富含视黄酸，其驱动GATA-6，转录因子对腹膜巨噬细胞驻地表型关键的表达[23，24 ]。腹膜腔中富含代谢物如N-乙酰谷氨酸，后者可以由高氧化被利用，吞噬作用过程中定居巨噬细胞的燃料线粒体功能用于增强的ROS产生[ 22，25]。因此，常驻巨噬细胞利用本地可用的燃料来实现对细胞外信号的代谢反应，其功能适应于其代谢环境。
肿瘤与免疫细胞之间的代谢串扰
尽管已经对肿瘤代谢进行了深入研究，但对宿主-肿瘤相互作用对免疫细胞代谢的影响了解得还很少。随着基于代谢的疗法的部署，这种知识鸿沟代表了一个挑战。除了剥夺肿瘤的微环境外，肿瘤衍生的因素也会影响免疫功能。[ 9 ]。乳酸是糖酵解的产物，它与“ M2”巨噬细胞的极化有关，其特征是具有促进肿瘤的活性，例如VEGF和精氨酸酶的表达[ 26]。巨噬细胞代谢可能受肿瘤影响的其他机制因其缺乏脂肪酸氧化而突出，其通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的半胱天冬酶依赖性裂解导致TAM促进脂质滴的积累[ 27 ]。在缺氧的葡萄糖不足的情况下，也可以将血液中发现的生理水平的少量细胞外柠檬酸盐掺入肿瘤细胞中[ 28 ]。因此，令人惊奇地推测，肿瘤相关巨噬细胞的活化可以提供促进肿瘤生长的细胞外柠檬酸盐的来源。据推测，与巨噬细胞的代谢改变和极化有关的肿瘤有许多未发现的燃料和信号。
如前所述，腹膜腔是一个独特的转移生态位，是组织驻留巨噬细胞异质群体的家园，在组织稳态和免疫监测中发挥重要作用[22，25 ]。存在于组织内的巨噬细胞与在腹膜腔内发展或转移至腹膜腔内的肿瘤之间存在广泛的相互干扰的巨大潜力。最近，我们发现腹膜肿瘤增加了常驻巨噬细胞中Irg1基因的表达和衣康酸的产生[ 29]。如前所述，衣康酸是一种有趣的代谢物，它通过调节线粒体呼吸和氧化磷酸化，将细胞代谢和炎症以及巨噬细胞内活性氧的产生联系起来[30，31]。尽管肿瘤上调常驻巨噬细胞中衣康酸酯产生的机制仍有待确定，但这种代谢产物促进了腹膜腔内肿瘤的进展，可能代表了转移性疾病的治疗新靶点。然而，重要的是要注意，由肿瘤引起的腹膜组织性巨噬细胞代谢变化并不能概括每个肿瘤的微环境，因此迫切需要在其他肿瘤模型和环境中进行免疫代谢研究。
衣康酸酯是癌症治疗中有吸引力的代谢靶标
免疫细胞必须感知并响应其细胞外环境的变化，以保护宿主免受病原体侵害。细胞的代谢重编程是响应促炎性刺激的最早变化之一。衣康酸（衣康酸酯）是可以作为免疫调节剂的月光代谢物的经典例子。衣康酸酯是由线粒体的顺式乌头酸的分解代谢而形成的二羧酸，由一个的酶活性介导的顺 -乌头酸脱羧酶（CADA）基因[ 32 ]（图2）。早期对衣康酸酯的兴趣源于其作为塑料和聚合物的基础材料的用途。自1960年代以来，通过土壤曲霉的发酵大规模生产了衣康酸酯。以及较小程度的其他微生物[ 33 ]。由于衣康酸酯抑制细菌酶异柠檬酸裂合酶（一种用作细菌存活机制的乙醛酸分流酶），因此还具有很大的兴趣，因为它具有抗微生物特性。衣康酸酯最近被鉴定为一种哺乳动物代谢物，是巨噬细胞内lps诱导基因免疫应答基因1(IRG1)的产物是CadA的哺乳动物同系物[32，34 ]。此外，负责衣康酸酯生产的IRG1基因产物在LPS刺激的巨噬细胞中显着上调[ 34 ]。衣康酸酯是经典激活的巨噬细胞中选择性最高且上调程度最高的代谢产物之一[ 35]。衣康酸酯水平与抑制琥珀酸脱氢酶(SDH)(也称为线粒体电子传递链中的复合物II)和琥珀酸盐的积累有关，后者在线粒体呼吸过程中对下游信号通路具有多效性影响[30，36，37 ]。琥珀酸盐已显示出可调节巨噬细胞功能，表明巨噬细胞表型有代谢反馈的潜力。
在炎症过程中，衣康酸酯在巨噬细胞中显着上调[ 35 ]。Irg1和衣康酸酯响应病原体或促炎性刺激而急剧上调，与这种代谢产物在免疫细胞代谢重编程中的关键作用相一致。在巨噬细胞中，衣康酸酯已被证明具有抗炎作用（在[ 37 ]中有综述）。衣康酸免疫调节作用的最早迹象之一来自研究，在体外用衣康酸的细胞可渗透形式处理巨噬细胞，导致某些关键的M1巨噬细胞促炎细胞因子，即IL-6，IL-1β的表达降低。和IL-12p70 [ 30 ]。相反，骨髓来源的巨噬细胞来自Irg1 -/-小鼠对LPS或炎性体刺激的反应比其野生型小鼠增加了这些细胞因子的表达。衣康酸的抗炎特性最初被认为是由于其抑制SDH的能力（图2）[ 30 ]。最近，显示衣康酸酯也直接影响信号转导。由于具有亲电特性，衣康酸酯使通常与Nrf2转录因子结合并促进其降解的KEAP1烷基化[ 38 ]。研究表明，衣康酸具有细胞渗透性，可将KEAP1烷基化并使Nrf2积累，从而激活抗氧化剂和抗炎反应（图2）[39 ]。衣康酸酯也与I型干扰素信号传导的负调控有关[ 38 ]。通过这些机制中的任何一种起作用，炎症过程中衣康酸酯的表达上调与刺激的巨噬细胞中促炎性细胞因子产生和ROS产生的减弱有关。[30，31，37，40 ]。
尽管衣康酸酯在涉及巨噬细胞的几种炎性模型中具有抗炎特性，但我们显示该代谢产物也对腹膜腔肿瘤的进展具有直接作用。在我们最近的研究中，我们发现腹膜肿瘤深刻改变了驻留巨噬细胞的代谢[ 29 ]。腹膜肿瘤的存在导致常驻巨噬细胞产生衣康酸酯。使用无偏代谢组学，我们发现衣康酸是腹膜常驻巨噬细胞中最高度上调的代谢物[ 29 ]。我们进一步表明，肿瘤引起的Irg1表达增加对于肿瘤进展很重要，因为靶向Irg1基于慢病毒的基因敲低可显着降低肿瘤负担。有趣的是，我们发现来自荷瘤小鼠的高Irg-1高表达常驻巨噬细胞中的OXPHOS增加，这一发现似乎与衣康酸酯介导的SDH抑制作用已确立。我们认为，这反映了在肿瘤环境中脂肪酸利用增加的OXPHOS。衣康酸酯促进肿瘤进展的机制包括促进脂肪酸的β-氧化作为驱动增强的线粒体OXPHOS的燃料来源。IRG1分解脂肪酸衍生的代谢物，这些代谢物可能是巨噬细胞中OXPHOS和线粒体产生OXPHOS相关活性氧(ROS)的能量底物[31，40，41 ]。通过改变脂肪酸氧化和OXPHOS，衣康酸成为免疫代谢和炎症之间的纽带。在肿瘤的情况下，可能通过ROS的多效性作用引起促肿瘤反应，包括肿瘤细胞中的促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）活化[ 29 ]。我们还显示，IRG1在卵巢癌患者腹水的CD14 +单核细胞中高表达，表明这种代谢物在人类卵巢癌的进展中很重要[ 29 ]。肿瘤细胞中IRG1的表达也与神经胶质瘤的进展相关[ 42 ]，进一步突显了这种代谢途径可能在调节某些肿瘤的进展中发挥重要作用。
由于Irg1主要在腹膜巨噬细胞中表达，而不是由肿瘤表达，因此这种代谢途径的治疗靶点应导致肿瘤微环境中巨噬细胞的选择性激活。因此，靶向衣康酸酯有望在不引起通常与全身性ROS或MAPK抑制相关的有害副作用的情况下控制肿瘤（图1）。尽管尚未在T细胞中报道衣康酸的表达，但是可以肯定的是，靶向这种代谢产物可能会对肿瘤微环境中的T细胞功能产生间接影响，例如通过改变ROS或巨噬细胞产生的促炎细胞因子或促炎性细胞因子，如前所述。有必要对代谢干预对多个免疫细胞区室的发育和功能的潜在影响进行进一步研究。
未来展望
为了使靶向肿瘤代谢成为一种有效的治疗方法，我们需要更好地了解肿瘤和免疫细胞代谢，并设计出专门针对肿瘤的方法而又不损害良性/白细胞代谢（图1）。）。靶向肿瘤代谢的药物将对与宿主肿瘤相关的白细胞产生强效作用，并对免疫细胞的效应子功能产生影响，我们尚不完全了解。例如，靶向肿瘤糖酵解的药物将对与肿瘤相关的白细胞的糖酵解产生不良影响，所述肿瘤相关白细胞通常依靠糖酵解来获得它们执行效应子功能所需的细胞能量。需要继续鉴定在肿瘤生长过程中起重要作用的代谢物，具有细胞特异性表达特征的代谢物可能会被用于产生副作用减少的抗肿瘤反应。衣康酸是一种这样的有吸引力的候选物，因为专门靶向驻留巨噬细胞相关的衣康酸酯水平可以控制腹膜肿瘤。由于Irg1主要在巨噬细胞中表达，因此这种方法可以避免系统性ROS或MAPK抑制常观察到的副作用。衣康酸作为常驻巨噬细胞功能的重要调节剂的鉴定提出了一个有趣的问题，即如何将其用于治疗卵巢和腹膜肿瘤。衣康酸作为代谢途径（例如细菌中异柠檬酸裂合酶和哺乳动物糖酵解途径）抑制剂的重要性可能会为它作为治疗靶标提供线索。如[ 衣康酸作为常驻巨噬细胞功能的重要调节剂的鉴定提出了一个有趣的问题，即如何将其用于治疗卵巢和腹膜肿瘤。衣康酸作为代谢途径（例如细菌中异柠檬酸裂合酶和哺乳动物糖酵解途径）抑制剂的重要性可能会为它作为治疗靶标提供线索。如[ 衣康酸作为常驻巨噬细胞功能的重要调节剂的鉴定提出了一个有趣的问题，即如何将其用于治疗卵巢和腹膜肿瘤。衣康酸作为代谢途径（例如细菌中异柠檬酸裂合酶和哺乳动物糖酵解途径）抑制剂的重要性可能会为它作为治疗靶标提供线索。如[43 ]，某些致病的革兰氏阴性细菌，如鼠疫耶尔森氏菌和绿脓杆菌，通过将其转化成丙酮酸和乙酰辅酶A（降解衣康酸酯作为生存机制图2）[ 32，44 ]。哺乳动物具有用于降解衣康类似机制[ 45，46 ]的关联可能需要抵消糖酵解的衣康酸酯介导的抑制[ 47]。甚至可能存在能够结合Irg1并抑制衣康酸酯生成的天然产物。需要进一步的研究，以使衣康酸酯靶向降解或抑制成为一种可治疗腹膜肿瘤甚至炎性疾病的实用手段。
从更广泛的角度来看，Irg1和衣康酸酯可能是MDSC抑制功能的组成部分，而衣康酸酯可能在与许多不同类型的癌症相关的免疫抑制中起重要作用。IRG1已牵涉在脂肪酸β氧化，该过程是中央的MDSC的抑制性能[ 12，16 ]。研究MDSC中的代谢变化并确定靶向衣康酸是否会影响MDSC介导的免疫抑制将是有趣的。在癌症和炎症过程中，观察衣康酸在不同的髓样细胞和解剖部位的调节和表达可能非常重要。
综述文献:靶向细胞代谢治疗癌症的前景和风险