杀杀
Lung cancer
Roy S Herbst, John V Heymach, Scott M Lippman
PMID: 18815398 DOI: 10.1056/NEJMra0802714 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18815398/
概述当前肺癌研究中的重要分子改变，探究肺癌起源和治疗敏感性因素
首先，肺癌发病率和死亡率都较高，尤其是较为恶性的非小细胞肺癌，通常在晚期才检出，预后差。其次，当前未能做到及早预防或早期诊断肺癌或预测药物疗效。需要从分子角度，研究肺癌的起源和进展因素。
主要结论
1）肺癌具有家族遗传易感性。且具有尼古丁暴露易感性，已经发现的SNP有15q24–15q25.1 ，其变异与尼古丁暴露相关。并且其易感性与接触烟雾后DNA修复能力下降相关。长期吸烟与未曾吸烟的肺癌患者，致瘤因素完全不同。
2）EGFR突变是非小细胞肺癌发展的早期事件，调节增殖、凋亡、血管生成和侵袭，突变EGFR的去诱导表达导致肿瘤消退， 是酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼和抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗的治疗靶点。Ras-Raf-Mek 通路参与 EGFR 下游的信号传导。VEGF 是 VEGF 单克隆抗体贝伐珠单抗用于晚期非小细胞肺癌的靶点。
KRAS突变是吸烟相关肺腺癌之前的早期事件。激活KRAS突变仅在非小细胞肺癌（主要是腺癌）中发现，与EGFR和HER2激酶域中的突变相互排斥。
3）microRNA-128b 的缺失，是位于染色体 3p 上的 EGFR 的推定调节因子，已被证明与肺癌患者对 EGFR 抑制的反应相关。
- 本文为综述，主要方法为归纳总结之前的研究文献。
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Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma
The Cancer Genome Atlas Research Network
PMID: 25079552 DOI: 10.1038/nature13385 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4231481/
使用六个组学的数据展示肺腺癌患者的分子谱，展示各组学的高频分子突变，并且根据转录组的聚类特征更新了三个转录亚型the terminal respiratory unit (TRU, formerly bronchioid), the proximal-inflammatory (PI, formerly squamoid), and the proximal-proliferative (PP, formerly magnoid)。
肺腺癌死亡率高，但是肺腺癌患者缺乏可识别的驱动基因，即便检测到了突变基因，临床上也缺乏响应的治疗方案。另外，文章认为当前肺腺癌患者突变检出多，但存在大量的passenger基因，需要通过多个组学数据找出频率最高，最重要的driver基因。
主要结论
1）将患者分成两类，一类为具有已知突变的癌基因组，另一类为不具有已知突变的癌基因阴性组。MET和
ERBB2 的扩增以及NF1和RIT1 的突变是原癌基因阴性的肺腺癌的驱动突变。
2）性别与肺腺癌突变模式相关。来自女性队列的肿瘤中富含EGFR突变，而位于 X 染色体上的 RNA 结合蛋白 RBM10中的功能丧失突变在来自男性的肿瘤中富集。
3）对肺腺癌基因表达数据进行无监督分析，并归类为三组：the terminal respiratory unit (TRU, formerly bronchioid), the proximal-inflammatory (PI, formerly squamoid), and the proximal-proliferative (PP, formerly magnoid)。PP 亚型富含KRAS 突变，STK11肿瘤抑制基因失活。PI 亚型的特点是NF1和TP53共突变。TRU 亚型包含了大部分EGFR突变的肿瘤以及表达激酶融合的肿瘤。TRU 亚型在预后上是有利的。
- 230名肺腺癌患者的肿瘤和正常对照（文章提供数据，后上传TCGA）。WES用于检测DNA突变，并用瀑布图展示了患者突变情况。检测了RNA转录中的基因融合和剪接位点。GISTIC分析拷贝数变异情况。评估各个关键通路激活的比例。无监督聚类确定转录亚型。
*在胶质瘤复发分析中，也可以比较各个通路激活的比例，相比于比较不同基因突变的情况或者基因表达高低具有不同的意义。
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A gene expression‐based single sample predictor of lung adenocarcinoma molecular subtype and prognosis
Helena Liljedahl, Anna Karlsson, Johan Staaf
PMID: 32745259 DOI: 10.1002/ijc.33242 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7689824/
基于AIMS算法构建肺腺癌三种转录亚型的单样本分类器SSP2。
肺腺癌预后极差，如上篇内容所述，nature已经根据转录数据将肺腺癌分为三个转录亚型，具有不同的预后，但是这些样本的分类方法主要基于聚类，单个样本无法直接分类。需要构建稳健的单样本分类器。
主要结论
1）通过重新评估样本类型，比较SSP2预测准确性。发现SSP2准确性为0.85。
2）比较了SSP2分类和TRU亚型原始分类一致/不一致的情况，共四种。 (a) TRU‐TRU (=concordant TRU), (b) TRU‐nonTRU, (c) nonTRU‐TRU and (d) nonTRU‐nonTRU (=concordant nonTRU)。生存分析显示生存结局更贴近于单样本预测器的预测结果。
- 搜集了22个肺腺癌公共数据集。17个作为训练集，5个作为验证集。借鉴之前的AIMS算法（基于基因秩次），构建了单样本分类器SSP2/SSP3。
*我们经常思考如何评估基因对的预测结果，这篇文章将重分类和原始分类一致/不一致的情况分为四组，并比较生存。是可借鉴之处。
*此研究的生存分析显示分类性能不加，分类器可以改进。
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Critical limitations of prognostic signatures based on risk scores summarized from gene expression levels: a case study for resected stage I non-small-cell lung cancer
Lishuang Qi, Libin Chen, Yang Li, Zheng Guo
PMID: 26254430 DOI: 10.1093/bib/bbv064 https://academic.oup.com/bib/article/17/2/233/1744204
通过基因对秩次关系算法，使用正常和非小细胞肺癌患者数据构建基因对风险预测分类器重分类一期非小细胞肺癌患者。
非小细胞肺癌I期患者的治疗方式比较单一，但是患者结局差异很大。需要建立风险预测标志评估术后非小细胞肺癌患者的复发风险，并给出不同的治疗方案。之前研究基于风险评分的方法，总是把一组患者分为两类，但是在患者组成不同的时候，相同的患者在组1中会被分类为高风险，在组2中被分类为低风险。因此不适合作为临床上的风险分类标志。
9-GPS能够稳定地在训练集和独立验证集中进行风险预测。并且其中的8个基因参与周期进程等生物学过程，重分类的I期非小细胞肺癌中也具有显著的差异（差异基因富集于不同通路）。
数据为从GEO数据库下载的12个非小细胞肺癌数据集。基因对是由非小细胞肺癌患者及其正常对照患者两类样本进行训练。方法为REO，判断标准为C-index。
*研究用于构建分类器的两类样本是非小细胞肺癌患者及其正常对照，正常对照的预后虽然很好，但是和肿瘤样本的特征是有差异的。这样训练出的低风险的样本只是在生存上比较贴近正常样本，但是在分子亚型上和正常样本差异较大。而我们使用浸润前和浸润样本进行训练，重分类一期样本，重分类的组在生物学上也更贴近训练的样本。