文献解读15 验证军团菌临床预测模型

Bolliger, Rebekka, et al. "Validation of a prediction rule for Legionella pneumonia in emergency department patients." Open forum infectious diseases. Vol. 6. No. 7. US: Oxford University Press, 2019.

Cited by 1

建议：
① 得分<2分（即0或1分）的阴性预测值为99.4％（95％CI，96.4％–100.0％），因此可以可靠地排除军团菌。评分系统为：在住院的最初24小时内为每个符合预定临界值的参数加1分（干咳，发烧> 39.4°C，CRP≥187mg/L，乳酸脱氢酶≥225mmol/L，血浆钠水平<133 mmol/L，血小板计数<171 G/L）。
②来自患者病史的特定临床线索（例如，使用空调，园艺，与军团菌患者的密切接触）可能有助于增加个别患者中军团菌的可能性，该分数不能替代军团菌的深入风险评估。
高占成主任：对于基层医院诊断军团菌感染时，注意有无以下特点：（1）流行病学、军团菌暴露史：如泡温泉、空调房；（2）军团菌病可表现为非肺炎（发热）、肺炎两种临床类型，非肺炎类型基层很难诊断；肺炎类型首先确定肺炎诊断，此基础上出现多系统损伤，如中枢神经系统、消化道（腹痛、腹泻、低钠、低磷等）、肾功能（蛋白尿等）受累，影像学表现为进展迅速的多叶段病变，大环内酯和喹诺酮类抗感染效果好。符合以上特点，在没有条件行抗原抗体检查时也可以诊断军团菌感染。
③考虑到尿液抗原检测的诊断局限性，对尿液抗原检测阴性但诊断可能性较高（诊断评分≥4，特异性为96.8％）的患者，对非典型病原体进行经验性抗生素治疗似乎是合理的。

摘要

我们基于713例社区获得性肺炎患者的临床参数（干咳，发烧）和实验室检查结果（C反应蛋白，乳酸脱氢酶，钠，血小板计数），验证了军团菌的临床预测模型。 军团菌评分在估计军团菌感染的可能性表现良好，因此可能有助于指导诊断和治疗决策。

1. 背景

军团菌属（Legionella spp.）会导致高发病率和高死亡率的社区获得性肺炎（CAP），尤其是如果延迟适当的抗生素治疗[1，2]。 军团菌CAP与其他类型CAP的区别对于经验性抗生素治疗具有重要意义。 军团菌属是在肺泡巨噬细胞和血液单核细胞吞噬体内渗透并增殖的细胞内细菌[3]。 因此，不能穿透宿主细胞膜的抗微生物剂（例如β-内酰胺类）无效[4]。 有效治疗军团菌CAP需要大环内酯类，喹诺酮类或四环素类药物[5]。 因此，在急诊科就诊的有CAP的患者中快速鉴定病原微生物具有高度相关性。

目前针对军团菌感染的测试方法灵敏度有限且存在大量时间延迟[6]。 因此，通常建议使用广谱抗生素或联合治疗，包括覆盖典型和非典型病原体，导致抗生素过度使用，进而导致抗菌素耐药性增加[7，8]。 入院时准确区分军团菌CAP和其他类型的肺炎可能有助于减少不必要的广谱抗生素使用。

最近，已经提出了基于6个临床和实验室参数的临床军团菌评分，即干咳，高烧，高C反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶，血液中钠含量低以及血小板减少症来预测CAP患者中的军团菌[9]。 在最初的研究中，该分数显示出较高的诊断准确性（曲线下面积为0.86）[9]，这在美国（Ruling out Legionella in community-acquired pneumonia）和日本的2个验证样本中得到了证实[10，11]。 但是，这些研究受到其回顾性设计的限制，没有研究是否可以通过增加其他临床参数来改善评分。

在此，我们旨在独立验证连续4年因军团菌属，支原体菌属，肺炎球菌和病毒而导致的CAP病人中的军团菌评分的表现，并调查是否可以使用其他临床和实验室检查参数将进一步提高其准确性。

2. 方法

这是对参加TRIAGE项目的患者的二次回顾性分析，这是一项前瞻性观察性研究，调查了呈现给急诊科患有不同医学疾病的成年患者中不同生物标志物的作用[12]。从该患者样本中，我们评估了2013年10月至2017年12月在瑞士研究中心（Kantonsspital Aarau）住院的所有确诊病因（即军团菌，支原体，肺炎球菌，病毒）的CAP住院患者。更多详细信息 有关方法的信息，请参见附录。

对于所有患者，军团菌分数的计算方法是：在住院的最初24小时内为每个符合预定临界值的参数加1分（干咳，发烧> 39.4°C，CRP≥187mg/L，乳酸脱氢酶≥225mmol/L，血浆钠水平<133 mmol/L，血小板计数<171 G/L），如先前所建议（表1）[9]。该分析的总体目标是验证Fiumefreddo等人提出的军团菌评分[9]并确定是否可以增加新参数，以使军团菌有别于其他CAP病因。首先，我们在单变量分析中评估了6个临床和实验室参数中每个参数的性能。其次，我们评估了原始临床评分的表现[9]。我们使用逻辑回归分析来研究不同参数与军团菌CAP的关联。通过计算ROC曲线来评估辨别力。ROC曲线统计的结果报告为曲线下面积（AUC）。此外，我们调查了其他具有足够预测价值的临床和实验室参数，采用向前逐步回归法构建模型。

表1 最初提出的军团菌评分的不同预测因子的组成，最佳临界值和预测性能

3. 结果

总共713例CAP患者符合条件并纳入了该分析。 军团菌属是33例（5％）病例的致病性病原体。 56（8％）例肺炎支原体，肺炎球菌164例（23％）和包括流感在内的病毒病因学460例（64％）。

首先，我们调查了不同的临床和实验室参数与军团菌病因的关联。 尽管根据CAP的类型，一些参数显示出显着差异，但具有最高区分能力的参数是炎症和感染生物标志物（降钙素，CRP，中性粒细胞，中性粒细胞-淋巴细胞比率），体温和白蛋白（所有AUC> 0.70 ）。 表2列出了单变量分析和AUC的结果。

第二步，我们调查了军团菌评分的诊断性能，并在6个变量中分别包括了临床和实验室变量，以区分军团菌CAP与其他肺炎原因。 如表3所示，除血小板计数和低钠水平以外的所有变量均与军团菌显著相关，其AUC在0.64至0.86之间。在包括所有6个非二分变量的逻辑回归模型（即没有定义的临界值）中分辨力极好，AUC为0.91（95％置信区间[CI]，0.86-0.96）。 根据预先确定的临界值得出的军团菌评分提供的比值比为每分增加2.72（95％CI，2.03–3.65; P <.001），AUC为0.83（95％CI，0.76-0.90）。

表3 军团菌评分临床和实验室参数和军团菌病的关联

我们还根据敏感性，特异性以及阳性和阴性预测值（图1；表1和表4）评估了最初在不同临界值和最佳临界值下该分数的诊断性能。诊断军团菌的阳性预测值从0％逐步上升，得分至少为5分时达到40％（95％CI，12.2％–73.8％），6分时达到50％（95％CI，1.3％–98.7％）。得分≥4分时，军团菌评分的阳性预测值为40％，比患病率5％提高了8倍。得分≥5的特异性为99.1％（95％CI，98.1％-99.7％）。相反，得分<2分的敏感性为97％（95％CI，84.2％–99.9％），阴性预测值为99.4％（95％CI，96.4％–100.0％），以排除军团菌肺炎。截断值<2分，可以正确排除153例（22.5％）的非军团菌病患者，而遗漏1例（3.0％）的军团菌性肺炎。

图1 每个得分敏感性与军团菌评分的特异性相比。 缩写：OR，优势比。

表4 军团菌得分在每个得分切点的预测性能

最后，我们调查了添加其他临床和实验室参数是否会进一步提高军团菌评分的性能。 恶心和腹泻是军团菌肺炎的重要预测指标，比值比分别为3.95（95％CI，1.90-8.21； P <.001）和4.23（95％CI，2.00-8.91； P <.001），但添加如评分系统后评分模型无明显改良。

4. 讨论

我们的分析验证了先前建议的军团菌评分，并显示出该评分在区分军团菌病和其他CAP病因方面的高有效性。得分<2分的阴性预测值为99.4％（95％CI，96.4％–100.0％），因此可以可靠地排除军团菌，因此，结合先前的类似结果，可以支持有关进一步的诊断测试和治疗管理[9-11]。

有趣的是，尽管在单变量分析中两个参数（恶心和腹泻）都是军团菌的重要预测指标，但通过添加这两个参数参数并不能改善评分系统的表现。尽管总体队列中缺乏统计学意义，但来自患者病史的特定临床线索（例如，使用空调，园艺，与军团菌患者的密切接触）可能有助于增加个别患者中军团菌的可能性。因此，该分数不能替代军团菌的深入风险评估，而应提供有关单个患者发生机率的客观估计。

军团菌感染的当前测试选项，例如尿液抗原测试（覆盖军团菌肺炎血清型1，约占社区获得性病例的80％），聚合酶链反应（PCR；涵盖制造商定义的军团菌肺炎血清型），以及血清学（覆盖嗜肺军团菌）都具有有限的敏感性，而呼吸道标本的培养虽然提供了最佳的敏感性，但受到重要的时间延迟的限制[6]。在本文中，使用诸如军团菌评分之类的系统评分是肺炎患者检查中重要的附加工具。使用该测试还可以帮助减少某些患者不必要的抗生素，并为其他患者提供更有针对性的治疗，这可能会降低副作用和抗菌素耐药性的风险，这是全球关注的主要公共卫生问题[7， 8]。考虑到尿液抗原检测的诊断局限性，对尿液抗原检测阴性但诊断可能性较高（诊断评分≥4，特异性为96.8％）的患者，对非典型病原体进行经验性抗生素治疗似乎是合理的。另一方面，在诊断可能性低的低风险患者中（诊断评分<2对应于97％的敏感性），军团菌似乎不太可能发生，这又可能影响诊断和治疗选择。真实人群中该分析中军团菌评分的可靠性强调了这些参数在临床上的稳健性。因此，在急诊科的诊断军备库中引入军团菌评分可以改善对军团菌肺炎的检测，从而改善CAP住院患者的治疗管理，从而可以更有针对性地使用抗生素。

该报告的局限性包括：某些推测为病毒性肺炎的患者缺乏病原体信息；由于尿液抗原检测的敏感性低，可能导致军团菌漏诊；以及由于与军团菌相关临床参数进行多次测试的假阳性结果。

5. 结论

在这个独立的CAP患者样本中，先前提出的军团菌评分在评估军团菌感染的可能性方面表现良好，因此可能有助于指导诊断和治疗决策。

相关阅读：

袁世洋, 谢军平. 军团菌肺炎致低钠血症机制的研究进展 [J]. 中华结核和呼吸杂志,2017,40(10):772-774.

鲁曦, 李王平, 李春梦, 等. 嗜肺军团菌致病机制及快速检测最新研究进展 [J]. 中华肺部疾病杂志 (电子版),2018,11(1):101-104.