新型铁螯合剂FOT1：靶向铁死亡治疗代谢相关脂肪性肝炎的新突破

 

摘要：代谢相关脂肪性肝炎（MASH）严重威胁公众健康，目前治疗手段有限。本文聚焦于浙江大学王福俤、闵军霞及温州医科大学郑明华团队的最新研究。该研究通过对MASH患者人群大队列数据的分析，结合多种小鼠MASH疾病模型功能筛选，发现MASH患者肝脏铁过量，且与疾病进展呈强正相关。研究团队开发的新型铁螯合剂FOT1（FerroTerminator1，铁死终结者） ，在多种MASH模型中表现出色，能够有效逆转肝损伤，且毒副作用不明显。多组学分析揭示FOT1同时抑制肝脏铁积累和c - Myc - Acsl4引发的铁死亡机制，血清铁蛋白水平还可作为评估FOT1治疗MASH药效的可靠生物标志物。本研究为MASH的治疗提供了新的有效方案，具有重要的临床转化价值。

一、引言

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患病率在全球范围内显著增加，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，以前称为非酒精性脂肪性肝炎NASH）作为MAFLD的一种病理亚型，以肝脏脂肪变性、炎症和纤维化为特征，最终可进展为肝硬化甚至肝细胞癌，然而，目前只有一种药物被临床批准用于治疗MASH ，开发新的治疗策略迫在眉睫。铁死亡作为一种铁依赖性的细胞程序性死亡方式，其与MASH的关联逐渐受到关注，为MASH的治疗研究开辟了新方向。

二、研究背景

（一）MASH的现状与危害
MASH在全球范围内广泛流行，严重影响患者的生活质量和寿命，给社会带来沉重的医疗负担。但由于其发病机制复杂，涉及多种因素相互作用，导致目前对其治疗的有效靶点难以确定。

（二）铁死亡与MASH的关联研究进展
越来越多临床研究报道肝脏铁沉积与MASH发病机制密切相关，然而肝铁过载在MASH中的具体作用及机制尚不清楚，这也使得基于铁死亡机制寻找治疗MASH的新方法成为研究热点。

三、研究方法与过程

（一）临床数据收集与分析
收集大量MAFLD患者的临床数据，检测其肝脏铁含量，并对不同性别、不同疾病严重程度的患者进行分组分析，探究肝脏铁含量与MASH进展的相关性。

（二）小鼠模型构建与实验
构建多种MASH小鼠模型，如蛋氨酸 - 胆碱缺乏饮食（MCD）、高脂高胆固醇饮食（HFHC）和西方饮食联合低剂量四氯化碳暴露（WD + CCl4）诱导的MASH模型，对小鼠进行相应的药物处理，观察肝脏病理变化、检测相关指标，评估新型铁螯合剂FOT1的治疗效果。

（三）多组学分析
运用转录组测序等多组学技术，分析FOT1治疗前后小鼠肝脏基因表达变化，寻找关键基因和信号通路，深入探究FOT1治疗MASH的分子机制。

四、研究结果

（一）MASH患者肝脏铁过载与疾病进展的关系
发现MASH患者肝脏铁含量显著高于正常人群，且与疾病进展呈强正相关，男性患者肝脏铁过载的发生率显著高于女性，为铁螯合治疗MASH提供了理论依据。

（二）FOT1对MASH的治疗效果
在多个MASH小鼠模型中，FOT1长期治疗可使MASH相关病理指标得到显著改善，有效逆转肝损伤，降低血清转氨酶水平、肝脏甘油三酯含量，减少肝脏巨噬细胞浸润和炎症细胞因子表达，且安全性良好，在生理正常条件下不影响铁稳态，治疗效果优于美国FDA批准的铁螯合剂去铁胺（DFO）和地拉罗司（DFX） 。

（三）FOT1治疗MASH的机制
多组学分析表明，FOT1同时抑制肝脏铁蓄积和c - Myc - Acsl4触发的铁死亡。c - Myc能够结合在Acsl4基因的启动子区域，调节其表达，FOT1通过下调c - Myc的表达从而抑制Acsl4表达进而抑制铁死亡达到治疗MASH的效果。

（四）血清铁蛋白作为生物标志物
通过对MAFLD队列研究，发现血清铁蛋白水平可作为评估FOT1治疗MASH药效的预测生物标志物，为临床治疗提供了有效的监测指标。

五、研究意义与展望

（一）理论意义
本研究深入阐明了肝脏铁蓄积在MAFLD/MASH发生发展过程中的分子调控机制，丰富了对MASH发病机制的认识，为进一步研究代谢性肝病提供了重要的理论基础。

（二）临床意义
FOT1作为一种新型铁螯合剂，为MASH的治疗提供了具有临床转化潜力的新选择，有望改善患者的预后，降低肝硬化、肝细胞癌等严重并发症的发生风险。血清铁蛋白作为生物标志物的发现，有助于临床医生更好地评估治疗效果，制定个性化的治疗方案。

（三）研究展望
未来需要进一步开展临床试验，验证FOT1在人体中的安全性和有效性，优化治疗方案。同时，深入研究铁死亡与MASH的关系，挖掘更多潜在的治疗靶点和生物标志物，为代谢相关脂肪性肝病的治疗带来更多突破。