很久以前……James Marcus，Edward Ashford和Oswell E. Spencer三人创办了Umbrella公司，作为从事生化武器研究的掩护和资金来源。
1968年Edward Ashford因为感染了始祖病毒去世（应该是野心家Spencer夺权计划中的一个步骤），此时Marcus是位于Arklay山区的Umbrella干部养成所的负责人，而Spencer则实际控制了Umbrella公司的财政大权，并且在Arklay山区建造了Mansion，地面建筑是伪装，地下是实验室。
1978年James Marcus用始祖病毒和水蛭DNA组合研制出T病毒，这个突破也是后来的G病毒和B.O.W.（Bio Organic Weapon）的基础，他本人也想以此谋求董事会的席位，但是遭到Spencer的压制，干部养成所也随之关闭。James Marcus仍然坚持在关闭了的干部养成所坚持研究，但是他的得意门生William Birkin和Albert Wesker被Spencer安排到了Mansion实验室。
1988年，Spencer支使William Birkin和Albert Wesker在干部养成所枪杀了James Marcus，二人因此战功也成为了Mansion实验室的研究和管理分别的负责人。但是Marcus死后被B.O.W.水蛭寄生，变成了具有20岁的Marcus相貌和心智的水蛭王。
1990年，Spencer在南美购买了Sonido de Tortuga岛上的美军基地，任命Alex Wesker为负责人，成立了另外一个实验室。这个是启示录2中的剧情的起点。
（以上是Umbrella公司的背景）
1998年，重生的Marcus让Mansion实验室的T病毒外泄，整个Mansion的人员全部被感染，继而整个Arklay山区被感染。而在外界看来，Arklay山区是出现了几起离奇的凶杀案。Raccoon City政府下属的S.T.A.R.S.（Special Tactics And Rescue Service）派出Bravo小队前往调查。
于是产生了0代的剧情。Albert Wesker作为Umbrella在政府安插的眼线，在S.T.A.R.S.中任要职，他敏感地意识到这是一个收集B.O.W.和武装人员实战数据的好机会，因此他事先在Bravo小队的直升机引擎上动了手脚，导致直升机坠毁在Arklay山区。0代的游戏剧情便是Bravo小队中的Rebecca Chambers和火车上被冤枉押解的大兵Billy Coen，他们从火车一路杀到干部养成所，并终结了Marcus。Rebecca前往了Mansion，Billy则被登记为死亡，从此销声匿迹。
在Bravo小队失联之后，S.T.A.R.S.又派出了Albert Wesker为队长的Alpha小队，遇到丧尸狗袭击后，Albert Wesker, Chris Redfiled, Jill Valentine和Barray Burton逃到了Mansion躲避。这便是1代游戏剧情的起点，选择Chris，就会后期和0代过来的Rebecca搭档；选择Jill，则会和Barry搭档。Albert Wesker游戏一开场就失踪后（收集数据去了吧），给自己注射了William Berkin给他的Prototype病毒（他是看到Marcus的事情之后开始相信可以在保持神智的情况下用病毒给肉身开挂）；在真相被Chris和Jill等人发现后，被B.O.W.拍死在房间里。但是Prototype病毒起了作用，Albert Wesker重生了。1代结束的时候，游戏开场活着的主角们都逃出了自爆的Mansion。
Albert Wesker因为手上有B.O.W.交战数据等筹码，此后开始和Umbrella的一个神秘对头3rd Organization开始合作，并且因为要保持着自己已经死亡的假象，他的一切外界接触都委派给了agent来做，这就是人气角色Ada Wong的出场背景了。Ada Wong本来也是Umbrella的人，只是后来投奔了3rd Organization，被派遣作为Albert Wesker的agent。
（以上是Arklay事件的概要Plot）
回到1988年，暗杀事件后，William Birkin在Mansion实验室主持研究。他最终在Mansion的建筑师的女儿身上得到了新型的G病毒。于是他和妻子Annette及女儿Shirley Birkin来到了Raccoon City的一个新的地下实验室专职G病毒的新项目。
1998年，在Arklay山区感染之后，William Birkin意识到了Marcus还活着，如此一来当初自己爬上来的功劳簿根本就是扯淡，于是他开始用在G病毒上的研究成果来谋求公司内的更高职位，甚至和美国政府接触打算把G病毒卖给他们。Spencer于是派出了HUNT领导的小队前往Raccoon City的地下实验室抢夺G病毒。被枪击后奄奄一息的William给自己注射了G病毒并重生，然后在下水道中拦截了HUNT小队，除了HUNT所有队员都丧生了，打斗中装有T病毒的容器污染了下水道。在老鼠的传播下，Raccoon City被完全感染。重生的William的个人意识很微弱，大部分的行为主要靠G病毒来操控，他甚至成功把G病毒传播到了女儿Shirley Birkin身上（这是G病毒扩散自己的意愿造成的）。
这就引出了生化2代的剧情，主角是新任警察Leon S. Kennedy和来找哥哥的Claire Redfield，二人干掉William并且带着Shirley Birkin在Raccoon City核爆前逃出生天。期间Leon相识了来替Albert Wesker偷G病毒的Ada Wong，并因为舍身救美之类的剧情二人成为了生化粉丝心中的诽闻男女。
因为Claire Redfield还没找到哥哥，就引出了Code Veronica分支游戏的剧情。故事线大致就是之后在寻找哥哥路上被Umbrella抓住的Claire Redfield和为她而死的小情人Steve Burnside从南美的Rockford岛一直打到Umbrella南极基地。Boss则是Umbrella三个创始人之一的Ashford的孙子Alfred和孙女Alexa（名字起得跟Wesker兄妹很类似）两个变态。和主线剧情关系不大。
2004年，总统女儿被绑架，已是联邦政府雇员的Leon S. Kennedy按照情报前往西班牙的一个小地方营救，这是4代的剧情，相对和主线无关，其中Ada Wong被派来偷寄生虫Plaga的样本，又和Leon你侬我侬了一遍。此代中反派角色Jack Krauser之前和Leon在南美的一次行动中就认识，在官方记录中死亡后投奔了Albert Wesker，也成为了一个agent，只是跟Ada Wong不对付。
生化3代的剧情则和主线也相对无关，就是1998年Jill Valentine怎么从Raccoon City毁灭前逃出去，但是这个恰恰是生化危机电影第一部剧本的基本设定。
（以上是Raccoon City事件的概要Plot）
Code Veronica中，Arklay事件后的Chris一直忙着搜集证据搞垮Umbrella，从Leon那里得到消息妹妹在找自己，循着线索故事就变成了营救妹妹；跟主线剧情相关的是，他在这部游戏中见到了去Rockfort岛抢T-Veronica病毒（Alexa Ashford的发现）的已经和3rd Organization合作的Albert Wesker，他没死，并且开了挂。
在Arklay和Raccoon两个灾难事件之后，Spencer把公司委托给代理人打理，去欧洲隐居了。Arklay故事线的Wesker, Chris和Jill都在找他。2003年，Albert Wesker出面作证扳倒了Umbrella，但是他本人的野心则是收编Old Umbrella的资源，创建一个New Umbrella作为他的新帝国。Albert Wesker此后秘密接触了另外一个制药公司TriCell，并且协助该公司成立了生化武器研发部门开发了生化4中搞到的Plaga寄生虫的新版本，同时和TriCell位于非洲地区的负责人Excella Gionne有了一腿。二人合作在非洲利用以前Umbrella的设施和研究中心，开发出了Uroboros病毒。
虽然Umbrella倒了，但是贩卖和使用B.O.W.的恐怖份子越来越多，2005年，Chris和Jill等人成立了无国界背景的组织BSAA(Bioterrorism Security Assessment Alliance)来应对这种局势，这个设定的引入来自于启示录1。
此时切入到生化5代中的回忆剧情，2006年，Spencer的住址暴露，Wesker赶在Chris和Jill之前见到了Spencer，并得知自己原来是Spencer的基因改造计划的产物——Spencer想成为上帝，他不光想创造完美的新人类，他还委派了Alex Wesker在那个岛上研究不死的手段（也是启示录2的剧情的起点）。Albert Wesker当场掏心窝（掏的Spencer的）表示他才是将成为上帝的那个人。此时BSAA的Chris和Jill赶到，看到已经死掉的Spencer；然后Chris被胖揍到要挂，Jill就抱着Albert Wesker跳崖了（当然都没死）。
2009年，即Jill官方记录中死亡三年后，BSAA派出Chris到非洲和Sheva合作调查这里最近的生化恐怖袭击。生化5代的剧情就是，二人从B.O.W.黑市查出TriCell这个供货源头，进而追查倒了Excella Gionne和Albert Wesker。最后成功杀死了Albert Wesker，并且在此期间救回了被Albert Wesker催眠洗脑的Jill。
（以上是Albert Wesker的终结）
在传统的生化玩家来看，整个生化危机系列的故事也就到此为止了。后来的生化危机在编剧上，只能利用全球性的恐怖袭击，满地球找地儿放烟花，其实意思不大。
2004年，美国政府背景的FBC(Federal Bioterrorism Commission)的老板Morgan Lansdale为了提高组织的知名度和影响力，以及因此带来的财政支持，把T-Abyss病毒交给了恐怖组织II Veltro，后者以几艘船为基地，对城市Terragrigia（意大利语，意思是Grey Earth）被发动了生化袭击。FBC随即灭掉II Veltro，并启动了太阳能系统气化了整个城市，声威大震。
2005年，有报导称II Veltro还有活动的迹象。BSAA派出Jill和Chris等人（其中还有FBC在BSAA的卧底Jessica Sherawat）调查，FBC则派出了Raymond Vester等人去船上消灭证据并且干掉BSAA的人。但是最终真相大白，FBC解散老板被捕，Raymond把T-Abyss病毒的样本交给了Jessica和她真正隶属的TriCell（目前卡社的编剧还没有给出后续）。以上是启示录1的主要情节。
当初Spencer派往南美岛上研究不死的Alex Wesker，在苏联解体后买下了一个经济凋敝的俄国小岛，并以振兴经济为幌子，在岛上从事生命体的研究。她体弱多病，注射了和Albert Wesker一样的病毒之后也只是勉强维持生命，无法获得超能力，在各种研究方向都失败之后，她剩下的唯一方案就是制作一份数字的意识拷贝，然后找一个足够好的宿主身体注入进去。2009年Albert Wesker在生化5中挂掉之后，她从非洲的前Umbrella研究设施（只有不多的几个人知道）中获取了Uroboros病毒，并用此研发出一种新病毒，被感染者在极度恐惧中会变异，她打算找一个能通过这种恐惧测试的宿主来拷贝自己的意识。
2011年，FBC当初安插在TerraSave中的卧底Neil Fisher一心想复兴FBC，于是和Alex Wesker一拍即合。Neil提供潜在的人选，而Alex作为报答给Neil Uroboros病毒，Neil就可以用病毒制造生化恐慌，为FBC的重新成立提供合法性。Neil于是在TerraSave的聚会上，提供了包括Jill, Barry Burtton的女儿Moria以及在Terragrigia事件中幸存的小女孩Natalia等人在内的名单，Alex就派出私人部队绑架了她们，戴上了手环进行恐惧测试。启示录2的剧情就此展开，最后Neil和Alex都被干掉，但是Natalia似乎无论在好坏哪种结局中，都被成功植入了Alex Wesker的意识拷贝。
（两部启示录基本上是FBC这个线索贯穿的）
生化6的设定上来就是一个阴谋论，The Familly控制美国政府之类的，这个神秘组织最近一代的负责人是Derek C. Simmons，他也有官方的职位，而且他作出的决定也就往往成为了美国政府的官方决定，比如炸平Raccoon City。Ada Wong在离开Umbrella（似乎在Umbrella期间也是某个组织的间谍）和投奔3rd Organization（给Albert Wesker当agent）之间的时间，其实就是给Derek C. Simmons做事。结果Derek C. Simmons作为一个多情的种子爱上了Ada Wong，而Ada又不认同他炸平Raccoon City之类的做法，就离开了他；这位痴汉一怒之下就开了个项目造一个Ada给自己“用”，但是项目反反复复都是失败，最后花痴着他的手下Carla Radames（很厉害地搞出来一个C病毒）不幸被选中，变成了Ada Wong。Carla Radames心里什么滋味真是天知道了，她一怒之下也离开了，成立了一个Neo-Umbrella的新公司和恐怖组织：The Family和Neo-Umbrella都不择手段，不过前者是想世界安定祥和，后者是想毁灭地球。
2012年，Chris的小队几乎被Carla团灭，Chris自此消沉，但是只记得是Ada（实际是Carla）干的。后来队友重新找回他，带领BSAA小队开始寻找Ada Wong的复仇之旅。
2012年，Simmons得知Albert Wesker有个儿子Jake，考虑到Jake的血液对于增强C病毒有帮助，也考虑到别人可能用他的血液研制出C病毒的疫苗，就做两手准备去搞到他：一手是派当年William Berkin被Leo救出的女儿Sherry Birkin来软的，一手是派已经暗地背叛了他的Carla Radames来硬的。这条线就是Sherry和Jake一路打情骂俏回Simmons那里报道展开的。
2013年，美国总统想公布当年Raccoon City官方毁灭的一些实情和政府与生化武器的一些关联，但是这和The Familly的治国方略相抵触。在无法劝回总统的情况下，Simmons以Helena Harper的妹妹为要挟，让Helena协助刺杀了总统，并且成功赖到了Leon S. Kennedy身上。事发的Tall Oaks市爆发大面积感染，Simmons跟当年给Raccoon City开了相同的药方——一颗导弹抹平，Leon和Helena就开始了逃亡和探寻真相之旅。
本部最大反叛Carla，首先是假冒Simmons之名，让Ada回来淌浑水（蠢棋），被Ada识破。然后在Simmons和Sherry组接头的时候，和Simmons撕破脸皮并且给Simmons注射病毒搞成了一个小boss，导致Simmons被Leon组杀掉。但是反派只有反派的命运，被Ada干掉。Jake最后给了Sherry一份自己的血液样本，后来借此研制出的C病毒抗体给Carla满地球挖的坑给填上了。