作者：李学
中草药导致药物性肝损伤的概况
近年来随着人们保健、减肥意识增强和中西医结合治疗疾病的不断发展,中草药及其制剂的临床应用日益增多，但是有的医患人员盲目认为中草药是天然药物、无不良反应，而事实上中草药及其制成品所引起药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury ，DILI）的报道呈增多之势,据统计中草药所致的肝损伤超过临床药物性肝损伤总病例的20%，下面列表某医院统计的药物性肝损伤情况可见中草药导致的DILI很常见。究其原因,除了没有遵照中医药辨证施治的基本要求乱用、误用中草药外,中草药本身的不良反应也不可忽视。因此应正视并重视中草药导致的DILI。
导致肝脏损伤的常见单味中药及其中成药
临床发现可致DILI的部分常用中草药：
黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、马钱子、艾叶、苍术、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果、蓖麻子、一叶秋、油桐子、黑面叶、相思子、望江南子、野百合、鱼藤、猪屎豆、苦楝皮、钩吻、藤黄、薄荷、棉花子、喜树、马桑叶、地榆、大白屈菜、金不换、鼠李糖、芫花、萱草根、天花粉等。
导致DILI常见中成药有：
壮骨关节丸、消核片、逍遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、安络丸、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤、白蚀丸、补肾益寿胶囊、复方青黛丸、痔血胶囊等，这些均可引起肝损害。
中草药致DILI的发生机制
中草药导致DILI是有其物质基础的，与其毒性物质以及与其含有的生物碱、甙、毒蛋白、萜、内酯以及金属成分有关,如雷公藤含雷公藤碱,黄药子含薯芋皂甙、薯芋毒皂甙,苍耳子含毒蛋白,苦楝、艾叶、决明、贯众等含萜或内酯。
特异质反应性肝损伤：
特异质反应，是指遗传和非遗传因素，两者之一或两者结合导致了罕见的患者对药物中毒的易感性，与变态反应、免疫机制及细胞色素P450药物代谢酶的遗传多态性有关。根据其发生机制的不同分为代谢异常和过敏反应两类，即代谢特异质和免疫特异质。引起特异质反应性肝损伤的中草药有麻黄、雷公藤、穿山甲、何首乌、蜈蚣粉、苍耳子、金不换等。
含有直接导致肝损伤的毒性成分：
这类药物引起的肝损伤往往可以预测，发生率较高，可以复制相应的动物模型，肝损伤的发生及严重程度与药物剂量有明显的相关性，潜伏期相对较短，常同时伴有肾脏或其他脏器的损伤，目前已知与中草药含有的成分有关。
（1）肝毒吡咯里西啶类生物碱（pyrrolizidine alkaloids, PAs）：据初步统计，我国的中草药中有38种属于这类植物，其中临床常用的有野百合、猪屎豆、千里光、款冬、佩兰、山紫菀、菊三七、泽兰、紫草、狗舌草等。慢性DILI由长期摄入小剂量PAs引起，表现为肝巨细胞症、肝纤维化和肝硬化，与其他疾病引起的肝硬化临床特点无明显差别。
（2）毒蛋白类：植物毒性蛋白具有细胞原浆毒作用，主要存在于药用植物种子中，如五倍子、石榴皮、苍耳子、蓖麻子、天花粉等。
（3）其他：苦楝子所含的苦楝素、苦楝萜酮内酯可刺激并损害胃肠黏膜，吸收后不仅能损伤肝脏，还能引起神经系统和心血管系统损伤，甚至出现休克和呼吸中枢麻痹。曾报道40例服用小柴胡汤患者，有9例在服用过程中出现黄疸及转氨酶升高，肝组织活检证实为急性肝损伤，并于停药后肝功能逐渐恢复正常，其中4例再次服药后出现肝损伤，表明小柴胡汤确能诱发急性肝损伤，其机制可能与小柴胡汤的原浆毒有关。
中草药致DILI的病理特点：
肝细胞损伤：肝细胞损伤是药物性肝病的主要病理表现，表现为肝细胞混浊肿胀、脂肪变性和急性出血性坏死，主要由毒性中间代谢产物引起。如小柴胡汤、麻黄可引起自身免疫性肝炎；长期服用中成药牛黄解毒片、小柴胡汤及其类方提取制剂可造成肝硬化。
肝内胆汁淤积、胆管损伤：是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞（小叶内淤胆），或由于胆小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性的破坏和减少，胆汁在小叶间聚集（小叶间淤胆）的结果。导致肝内胆汁淤积的中草药如大黄、泽泻、川楝子等。
肝血管病变：含肝毒吡咯里西啶类生物碱的中草药引起的肝小静脉闭塞病，病理基础是终末肝小静脉和肝窦内皮细胞损伤、中央静脉周围肝细胞破坏，其特征为肝小叶内直径＜300μm的小静脉（包括中央静脉和小叶下静脉）内皮损伤、内膜肿胀、内膜增生增厚和纤维化，形成非血栓性闭塞。
中草药致DILI治疗方法和预后
中草药致DILI的治疗原则
脱离中毒物质；清除残留毒物和促进体内毒物清除。
具体治疗方法
（1）停用致病药物：一旦明确诊断，应立即停用有关药物，并防止再次使用此类药物。
（2）早期清除和排泄体内药物：服药6h内可以通过洗胃、吸附等清除胃肠残留的药物，也可采用渗透性利尿、血液透析等促进药物的排泄。
（3）一般治疗：卧床休息，给予高热量、高蛋白（无肝性脑病先兆时）、丰富维生素及低脂肪饮食。
（4）肝细胞损伤的保护与治疗：还原型谷胱甘肽(双益健)分子中的巯基可参与中和氧自由基、解毒等重要功能,自由基损伤是组织损伤的重要分子机制之一，许多疾病的损伤机制中都有自由基的参与。还原型谷胱甘肽是非酶性抗氧化剂，是细胞合成的抗氧化剂，通过其巯基氧化-还原态的转换，作为可逆的供氢体，主要在细胞内的水相提供抗氧化保护。甘草酸制剂（甘利欣、美能等）具有肾上腺皮质激素样作用，有抗炎、保护肝细胞膜、防治肝纤维化、防止肝细胞癌发生的作用及免疫调节作用。S-腺苷蛋氨酸（思美泰）主要作为甲基供体和生理性硫基化合物的前体,参与各种酶促转甲基和转巯基过程,是必需氨基酸如半胱氨酸以及牛黄酸、谷胱甘肽的前体。通过巯基反应促使胆汁酸经硫酸化的途径转化，改善胆汁酸代谢系统的解毒功能，还可以防止或减轻毒物和胆汁酸的氧自由基对肝细胞的损害。中药苦参碱类、生物碱五味子类制剂、水飞蓟素（水林佳）、丹参等均已证实有肝细胞损伤的保护与治疗作用。
（5）糖皮质激素治疗：对有明显肝细胞损伤及胆汁淤积表现者可短期应用，尤其适用伴有发热、皮疹、关节疼痛等药物过敏表现者。
（6）人工肝支持系统：生物人工肝支持系统是基于培养肝细胞的体外肝支持，其不仅可以部分弥补肝脏的解毒功能，而且可产生凝血因子。
（7）肝移植：药物性肝衰竭，肝移植后生存率可达60%～90%。
预后
绝大多数患者如能早期诊断、及时停药，病情可恢复。肝损伤程度不同，病情恢复快慢不一，短则几周，长则数月甚至数年，少数严重的肝损伤，如急性重型肝炎、肝功能衰竭、胆汁淤积型肝硬化等，预后不佳。
正视重视和预防中草药引发的DILI
一级预防：
①增强机体抵抗力，戒除不良嗜好，减少疾病，减少用药物机会，缩短药物治疗时间。
②用药前了解各种中草药及中成药的不良反应，尽量避免选用肝毒性较大的药物，尽量避免同时使用多种药物治疗。
③了解既往中草药用药情况、药物过敏史和家族药物不良反应史，避免使用可能导致肝损害的药物。
④治疗期间不要饮酒、吃葡萄柚等影响P-450酶活性的饮食。
二级预防：
服药治疗期间应定期监测肝功能，以早期发现肝功能异常，早期诊断中草药致DILI，使得到早期治疗；
三级预防：
长期服用中草药慢性DILI、药源性自身免疫性肝病和药物引起的肿瘤应给予适当治疗和监测，防止肝硬化和肝癌发生。
尽管当前对于中草药所致DILI的研究有许多进展，但还缺乏针对中草药所致肝损伤的诊断和评定标准，治疗也多局限于临床经验。为此，有必要加深对中草药所致肝损伤的基础和临床研究，制定并不断完善诊断标准，进一步探索治疗方案，减少中草药所致DILI的发生。