免疫治疗新课题——好心情，要保持！

癌症，是人人闻之色变的病症，一旦罹患，医生总会叮嘱说：最重要的是保持良好的心态，积极配合治疗。然而，最近的研究表明：癌症患者想要保持“好心态”确实并非易事。

众所周知，癌症患者在诊断和治疗的过程中往往会出现各种消极的表现，尽管目前医学界仍将这些行为的发生归因于情绪压力，但最近的一项研究表明，中枢神经系统（CNS）与抗肿瘤免疫反应之间存在生理学联系。 现在有证据表明，抑制性受体PD-1的表达可能影响CNS。

研究动态

研究者敲除了部分小鼠的Pdcd1基因（编码PD-1受体），观察其与正常小鼠的血清水溶代谢物有何不同。经过分析，Pdcd1-/- 小鼠血清中的色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸的浓度要比正常小鼠低得多。通过对比T细胞、B细胞和巨噬细胞——它们是PD-1主要表达的细胞——研究者发现，这种芳香族氨基酸在血清浓度上的异变主要是通过T细胞的激活来发生的。PD-1缺陷导致淋巴结中T细胞数量的增加，T细胞在活化期间出现较高的氨基酸 - 转运蛋白复合物Slc7a5-Slc3a2的表达，从而大量聚集了芳香族氨基酸，降低血清内此类氨基酸的浓度。而酪氨酸和色氨酸分别是多巴胺（DA）和血清素（5-羟色胺（5-HT））的合成所必需的，这两种物质则是一切正面情绪的来源。综合以上研究，PD-1阻断剂的使用会引起患者血液中酪氨酸和色氨酸浓度的降低，进一步引起多巴胺（DA）和血清素（5-羟色胺（5-HT））的缺失，从而导致抑郁、恐惧等负面情绪的发生。

图1. PD-1表达对神经系统的影响（图片来源Nature Immunology. 12 DeCember  2017）

越来越多的证据表明，不仅免疫疗法，而且靶向药物和化学疗法都需要内源性免疫反应来诱导肿瘤消退。 任何类型的癌症治疗都可能导致T细胞代谢的异常，从而直接影响神经系统。因此，确定癌症免疫治疗期间芳香族氨基酸的消耗，并据此给与膳食补充氨基酸或药物干预以防止对CNS的作用，从生理上提高患者对抗病症的积极性，将是重要的支持治疗。

常见免疫检查点

PD-L1
PD-L1是肿瘤细胞实现免疫逃逸的主要因素，通过抑制其作用实现调动免疫系统杀死癌细胞是免疫治疗的核心。在患者肿瘤组织检测到PD-L1高表达可以说明该肿瘤较多依赖免疫逃逸机制，通过阻断PD-L1通路可以去除逃逸效果，激发免疫系统识别并杀死癌细胞。

MSI
由于DNA错配修复基因（主要包括MLH1，MSH2，PMS2，MSH6等）的功能缺失会造成微卫星位点不稳定性增加，也就是MSI-H。微卫星位点可能位于编码区或是调控区，这会导致错误的氨基酸序列的产生，最终导致肿瘤新抗原的呈递，从而更多的被体内免疫细胞识别。

TMB
肿瘤突变负荷TMB与MSI提示的原理基本一致，也是因为高TMB的肿瘤有更多的肿瘤新抗原，会吸引一堆免疫T细胞到肿瘤中。TMB的情况与肿瘤中基因突变情况有很大的关系，POLE、POLD1、BRCA1/2、MMRs等DNA修复基因突变的胚系或体细胞突变往往会有很高的TMB；而在常见驱动突变如EGFR、ALK基因突变占优势的肿瘤中TMB往往较低，这类患者更多需要接受靶向治疗，从免疫治疗中可能获益较低。

与TMB一个比较相似的概念是TNB，也就是肿瘤新抗原负荷（Tumor Neoantigen Burden）是从蛋白层面跟直接的检测肿瘤表面抗原的呈递情况。

TILs
以上三种标志物都是从肿瘤细胞中预测可能获益可能，而从免疫细胞浸润情况也是很重的一个方面，通过检测浸润到肿瘤里的CD8+、CD4+的T细胞密度TILs，也可以提示免疫系统接触抑制后的活跃情况。

参考文献：

[1] Feeling stressed? It might be your T cells. Nature Immunology. DeCember 2017.

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