临床试验随机化分组及其SAS实现-分层区组随机化

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临床试验随机化分组及其SAS实现-简单随机分组

临床试验随机化分组及其SAS实现-区组随机化

临床试验随机化分组及其SAS实现-分层随机化

在介绍了简单随机化、区组随机化、分层随机化等临床试验中的随机化方法后我们知道，区组随机化可以看成简单随机化的加强版--即先对所有受试者进行区组（分层）等划分，再对组（层）内的受试者进行完全随机化分配。随着对随机化理解的深入，接下来，笔者将介绍区组随机和分层随机的加强版--分层区组随机化方法。

由名及意，分层区组随机化方法自然是分层和区组两种方法“揉”在一起的随机化方法。由于现在的很多临床试验是以多中心的方式组织进行的，往往需要先以中心为分层因素，再对同一中心内的受试者进行区组随机化分组，于是就产生了笔者现在介绍的分层区组随机化方法。

分层区组随机化方法既可以保证每个已知重要预后因素的均衡性，又可以保证各治疗组例数接近或相等（两组最大相差病例数为区组长度的一半），因而目前在临床试验中应用较多。但分层区组随机化方法也有缺点，即试验的重要预后因素和水平不能太多。例如，某临床试验有4个重要预后因素，每个因素有3个水平，则总的联合水平数为3x3x3x3=81。在小样本（如100例）的临床试验汇总使用该随机分组方法进行分组，会导致某些联合水平上未分到1个病人，还有 更多水平只分到1个病人，使分组计划在整体上难以实现分层区组随机化的初衷，即分配组间在各联合水平上保持均衡的目的。

分层区组随机化

定义：多中心临床试验中，普遍采用的方法是以中心分层，然后在各中心内进行区组随机化，即成为分层区组随机化。目前，临床试验中多采用的是多中心、随机、对照、平行、双盲试验。

优点：分层可以保证组内各层之间的均衡性，区组可以保证组间的可比性。

适用条件：在影响因素（分层因素<3）比较少时，分层区组随机化可以保证组间均衡性。

具体实施步骤

分层区组随机化的实施，是按照实现确定的分层因素（即重要的预后因素）划分形成层，在层内设置区组，随后根据受试者的分层因素将其分入区组，在区组内随机分配，保证每个治疗组的人数相同且入组受试者的分层因素特征尽可能的相近。预后因素是临床试验研究中有实际意义的协变量，比如性别、年龄、病情严重程度等。分层指将总体按某（些）特征分割为次级总体，如性别中的男、女，病情中的轻、中、重等。例如，将32名受试者分到2个治疗组，有年龄（<50岁，50岁以上）和性别（男，女）2个重要预后因素。则共需要分2x2=4层。每个层内再使用区组随机（层内区组数目为2，长度为4）的方法进行分组。结果如下：

分层区组随机化样例

SAS实现

*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-

分层区组随机化

*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-*-;

*--init--;

%let hierBlk_num_subjects=32; *受试者的总例数;

%let hierBlk_num_groups=2; *需要分组的组数;

%let hierBlk_hier_NO=4; *分层水平数;

%let hierBlk_blk_NO=2; *每层中的区组数目;

%let hierBlk_blk_LEN=4; *区组长度;

%let hierBlk_seed=20170715; *随机种子，通常取值为当前日期点;

proc datasets lib=work kill noprint;run;quit;

*--step0-分层，划分区组，并得到受试者的随机数序号--;

proc plan seed=&hierBlk_seed.;

    factors Hierarchical= &hierBlk_hier_NO.

                block=           &hierBlk_blk_NO.

               length=           &hierBlk_blk_LEN.  /noprint;

    output out=hierBlk_export00;

quit;

*--step1-对层内各区组，根据随机数序号，将受试者分配到目标分组中--;

data hierBlk_export01;

    id=_N_;

    set hierBlk_export00;

    group=ceil(length / (&hierBlk_blk_LEN./&hierBlk_num_groups.));

run;

proc print noobs;run;

区组随机化的SAS实现输出样例