一.沙坦类药物的特点和服药注意事项
ARB沙坦类降压药,通常我们把它叫做血管紧张素受体阻滞剂,与普利类药物不同,沙坦类药物直接通过拮抗血管紧张素受体,从而达到扩张血管,减少血流阻力,从而达到降压效果。这类沙坦类的药物,不但可以扩张动脉血管,还可以扩张静脉血管,因此是一种作用良好的降压药,同时还有改善其他疾病的良好作用。
二.沙坦类药物虽好,但服用时也有一些注意事项:
1. 沙坦类药物降压作用与服用剂量息息相关,在初次服药时,通常建议选择推荐剂量的低剂量服用,如果服用初期降压效果不好,不要急于加大剂量,沙坦类药物服用2~4周后,才可以达到最佳的降压效果,因此,如果服药超过1月,仍然降压效果不良,可以考虑合理加大服药剂量或合用其他降压药物。
2. 沙坦类药物对于降压药物的联用,也是很好的药物,如沙坦类+洛尔类(如倍他乐克),沙坦+地平类(如氨氯地平),沙坦+利尿剂(如氢氯噻嗪)等都是很好的用药组合,可以有效协调降压的同时,还能够抵消某些药物可能产生的副作用。但需要注意的是,如果您原先服用利尿剂,如果想要加服沙坦类药物,一定要先纠正血容量,停服或减量服用利尿剂药物,再服用沙坦类药物,以减少体位性低血压发生的几率。
3. 沙坦类药物通常副作用发生率较低,但服用沙坦类药物期间,也要注意高钾血症,血管神经性水肿,首剂低血压等问题的发生,特别是同时服用补钾药物或保钾利尿剂的情况,更应特别注意。
三.ARB沙坦类药物适合哪些类型的高血压患者服用?
ARB沙坦类药物,临床上应用广泛,很多合并其他问题的高血压朋友,都可以应用沙坦类药物控制血压,并有助于改善其他疾病情况,简单说几个:
1. 糖尿病合并高血压:对于糖尿病人的高血压,服用沙坦类药物控制血压,能够改善胰岛素抵抗的情况,同时还能够有效的改善和能减少糖尿病引起的蛋白尿问题,延缓糖尿病的肾损害进程。
2. 左心室肥厚合并高血压:临床研究发现,沙坦类药物不但能够降血压,还能够有效的减少心脏重构,减少左心室肥厚引发的卒中几率。
3. 颈动脉内膜硬化合并高血压:沙坦类药物能够延缓颈动脉内膜硬化的进程,有效的减少卒中风险。
4. 慢性肾病合并高血压:沙坦类药物也是这类人群的首选药物之一,沙坦类药物能够有效的改善肾血流量,在延缓病程,改善白蛋白尿方面,都有显著的疗效。需要注意的是,如果有单侧或双侧肾动脉狭窄的情况,要慎服沙坦类药物。
5. 对于服用普利类药物引起咳嗽身体不耐受的情况,可以考虑服用沙坦类药物来替代,沙坦类药物引发干咳的几率远低于普利类药物。
6. 高尿酸痛风患者,沙坦类药物也是很好的选择,一般对尿酸代谢物不良影响,而氯沙坦钾对于临床上还发现,有一定的降尿酸作用。但要注意的是,痛风患者,不要服用沙坦加利尿剂的复方制剂,利尿剂可升高尿酸,诱发痛风。
四.ARB类药物最常用药物
最常用的有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等。
沙坦类药物共有: 药理作用基本相同,均为血管紧张素ⅱ受体拮抗剂,与ACEI ( * * split )相比,ARB更充分,更直接阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统( rass ),降压效果良好,且基本无ACEI药物干咳、血管神经性水肿等副作用。 ARB类药物为长效抗高血压药物,一般每日使用一次,其抗高血压作用随剂量的增加而增加,但不随剂量的增加而增加。ARB更显著的优点之一是它保护心脏、肾脏和改善葡萄糖代谢。可优先用于高血压、左心室肥厚、心功能不全、房颤、冠心病、糖尿病肾病、微量白蛋白尿、代谢综合征等患者, 禁忌症: ARB可致畸性强,故禁止妊娠高血压合并高钾或双侧肾动脉狭窄者服用
五.几种常用沙坦类药物的特点:
1)氯沙坦:原药由莫沙东制药厂生产,名为克斯特亚。其特征在于生物利用度为30 %左右,吸收不受饮食影响,半衰期为6 - 9小时。可用于治疗糖尿病肾病,同时降低血压,有助于从尿液中排出过量尿酸,可用于尿酸升高的高血压患者或糖尿病肾病患者。氯沙坦是世界上第一种沙坦类药物,积累的经验和循证证据都很充足。既能降压,又能治疗糖尿病肾病,一举两得。缺点是半衰期只有6-9个小时,一天吃一次,不一定保证24小时降压。还有就是它比较贵。
ACE 抑制剂率先研发成功上市
上世纪 70 年代,高血压的形成机制逐渐清晰。肾素 - 血管紧张素系统(RAS)与高血压形成的关系逐渐揭示,在 RAS 调节血压的步骤中,三个关键靶点至关重要:抑制肾素酶、抑制血管紧张素转化酶(ACE)和拮抗血管紧张素 II 受体。这引起了一些医药公司的关注。
80 年代,ACE 抑制剂率先被研发出来,虽然副作用依然严重,但还是取得了商业上的成功。此时血管紧张素 II 受体拮抗剂和肾素抑制剂尚未出现。
当时,虽然肾素抑制剂的研究尚属空白,但血管紧张素 II 的结构和机制已颇为清晰。70 年代,随着高血压这个慢性疾病普及性不断扩大,其背后隐藏的巨大商业潜力也越来越引人注目,众多研发企业将目光投向了血管紧张素 II 受体拮抗剂。
杜邦涉足医药领域,聚焦血管紧张素 II 受体拮抗剂
此时,一家外来企业——杜邦,于 19 世纪 70 年代开始悄悄涉足医药和生命科学领域。1982 年,具有二十几年研发经验的 Robert I. Taber 加入杜邦,主管医药研发,他清理了原本混乱的研发项目,明确了开发方向,血管紧张素 II 受体也被列入重点研发项目。
尽管当时尚未有血管紧张素 II 拮抗剂问世,可 Taber 认为,一个新机制的药物如果成功会给该疾病领域带来新的治疗方案,为公司赢得巨大的利益,这远比仅对现有药物进行优化的意义更加重大。
研究陷困境,武田为“外行”杜邦送大礼
杜邦公司负责血管紧张素 II 项目研发的 John V. Duncia 博士,主张从短肽着手开始研究血管紧张素 II 受体拮抗剂,在经过大约一年左右的研究和无数次失败之后,得出了这样的结论:短肽片段的研究方向无法得到拮抗血管紧张素 II 受体的新药。由于这样的负面结果,1982 年底,研究进入了停滞状态。
在例行的专利检索中,Dunica 团队发现武田公司公开了一个新的化合物专利。该专利描述:“这些小分子无体内活性,在体外实验中,这些分子表现出了对血管紧张素 II 的高拮抗活性”。
这个启示令杜邦的研究人员从中看到了新的研究方向:非肽类化学类似物。通过对该专利中提到的化学结构进行体外的药效验证。杜邦先合成武田专利中的化合物,命名为 S-8307。研究人员验证了该分子对血管紧张素 II 的拮抗活性。可是,结果令人失望:S-8307 的确可以拮抗血管紧张素 II,可是,活性仅是肽类血管紧张素 II 拮抗剂的 1/1000。
对于只有现有拮抗剂 1/1000 拮抗活性的分子,如果一定要达到药理作用,使用的剂量就必须是普通剂量的 1000 倍,这意味着如果开发成药人们得像吃饭一样吃药,而这在临床应用上是不可能实现的。这样的结果让研究又一次陷入了停滞。
杜邦坚持研究,曙光初现
在 S-8307 不尽如人意的活性实验之后,杜邦的研究负责人做出了一个出乎意料的决定:继续 S-8307 的下一步:动物实验。为了在动物实验中达到有效的血药浓度,在小鼠身上 S-8307 的用量达到了惊人的 100mg/kg(这意味着如果是人体实验,每次的服药量为 7 克, 而普通的降压药仅为 50 毫克)。事后 Taber 回忆说:“当时似乎是把动物加到药里而不是把药加到动物里。”
实验结果让人喜出望外。尽管 S-8307 的活性微弱,但是,却显出惊人的优点:S-8307 只结合血管紧张素 II 受体,对其他受体完全没有活性。而在武田的专利中完全没有提到选择性这个优势。
与此同时,其它公司对武田专利产品的研究已经逐渐终止,因为他们发现这些分子的低活性,试图提高其活性的各项试验均失败,这再次促发杜邦内部“坚持还是放弃”的争论。
豪赌血管紧张素 II,氯沙坦千呼万唤始出来
在发现了 S-8307 体内选择性的优势后,Taber 力主继续研究,并提出新的研究方向:设计新化合物。既能保留选择性,又提高对血管紧张素 II 的拮抗活性。
通过研究,EXP6155 和 EXP6803 先后被合成出来,结构与 S-8307 类似,活性分别提高了 10 倍和 100 倍,但都没有口服体内活性。
终于,EXP7711 成功合成,其活性与 EXP6155 一致,但是具有口服体内活性。1986 年 3 月, EXP7711 被进行了进一步的优化,活性再次提高了 10 倍,让医学界等待了太久的氯沙坦终于合成成功了。与最初的 S8307 相比,氯沙坦的拮抗活性提高了 1000 倍,并终于拥有了口服体内活性。
牵手默沙东,沙坦终成“重磅炸弹”
氯沙坦合成了,但对氯沙坦的未来,杜邦的市场部和研发部却有着不同的看法。1987 年,杜邦市场部提交了一份针对氯沙坦的研究报告,报告表明他们对氯沙坦的推广持否定态度。在市场部看来,氯沙坦与市场上现有的 ACE 抑制剂没有差别,这样的产品并不值得投入。对此,研发团队表示了激烈了抗议。他们认为,尽管都针对高血压,但氯沙坦绝对与 ACE 抑制剂截然不同,从机制看,氯沙坦的降压效果更明显,其对血管紧张素 II 的高选择性,氯沙坦的副作用也会比 ACE 明显减低,最终研发团队的意见占据上风。
市场部与研发部对氯沙坦未来的争论,让杜邦认识到自身能力的缺陷。仅凭杜邦很难完成氯沙坦的成功上市和市场运作,他们也需要医药公司共同承担对氯沙坦推广的风险。
1990 年 1 月,默沙东与杜邦签署了合作协议。根据协议,杜邦授予默沙东氯沙坦的上市、推广和销售等权利。在默沙东公司的推动下,氯沙坦于 1994 年 11 月首先在瑞典上市。作为第一个血管紧张素 II 受体拮抗剂,并且没有 ACE 抑制剂常出现的干咳、皮肤发痒等副作用。
截止到 2005 年,氯沙坦达到了 30 亿美金的年销售额,远远超出上市之初预测的每年两亿美金,成为名符其实的“重磅炸弹”。1997 年,美国化学协会将“团队创新奖”颁给了杜邦公司和默沙东公司的研发人员。
在氯沙坦上市之后,一系列沙坦类的结构类似物及其复方相继研发出炉,繁荣了整个血管紧张素 II 受体拮抗剂市场。现在,血管紧张素 II 受体拮抗剂已经成为治疗高血压类增长最快的药物。
2)缬沙坦:原名戴文,由诺华制药公司开发。见效快,见效快,对心力衰竭、心肌梗死的高血压患者、糖耐量减低(未发展成糖尿病)的高血压患者有较好的疗效。缬沙坦降压效果类似于氯沙坦,也是属于稍弱的。不过它功能多,所以用的人比氯沙坦多,当然这也有比氯沙坦便宜的原因。缬沙坦可以降压,可以降尿蛋白,可以治疗心衰,也可以预防血糖稍高的人进展为糖尿病。
3)厄贝沙坦:最初的药物是赛诺菲开发的,商品名为氨溴索。吸收好,生物利用度高达60 - 80 %,对吸收无明显影响。本发明主要特点是降压幅度大,易依从,半衰期长,约11 - 15小时,可有效维持24小时,厄贝沙坦逆转左心室肥厚、降低尿蛋白、延缓肾功能退化效果较好,对高血压合并2型糖尿病疗效好,价格相对较低,从药物经济学角度看性价比高。厄贝沙坦降压效果比前两位更强,半衰期11-15小时,效果更持久稳定,容易降压达标;还有它比前两者都便宜。效果好,价格又便宜,使厄贝沙坦常常成为沙坦类药物的第一选择。
4)替米沙坦:最初的药物是由勃林格英格海姆制药厂以美沙拉秦的商品名开发的。替米沙坦可迅速吸收,生物利用度约为50 %,禁食或节食,不影响其血药浓度。替米沙坦几乎完全通过粪便排出,而不是通过肾脏排出,因此可以在肾功能衰竭患者中正常使用。该药物降压温和稳定,一般给药4 - 8周后达到最大降压,长期维持稳定的血药浓度。该组合物可用于治疗高血压合并心肌梗死、中风和糖尿病,可降低心血管事件和这些人群死亡率。替米沙坦,它的优点是比前面几位降压效果都好;缺点是降压效果太好了。部分病人吃一片药下去,发现降压幅度过大,只能改为半片。但是这剩下的半片又容易受潮,常常因此而更换其它药物(药厂看到这种情况想必内心是崩溃的)。它还有个优点是保护心血管,对心肌梗死后、脑卒中、糖尿病患者都有效果。
5)坎地沙坦
6)奥美沙坦