【禾医助分享】当机械心脏瓣膜遇终末期肾病，该不该用华法林？

文章来源：禾医助APP

瓣膜性心脏病常见，当患者因瓣膜功能不全而出现临床症状时，可以用人工瓣膜置换，通过减少临床症状和增加寿命来提高患者的生活质量。

然而，瓣膜置换并不是没有风险的。人工瓣膜可能会导致栓塞、感染性心内膜炎、出血和瓣膜阻塞等，机械心脏瓣膜最常见的并发症包括抗凝相关问题和血栓栓塞。

人工心脏瓣膜的抗血栓治疗取决于瓣膜的类型。机械式人工瓣膜需要终生抗凝，有无抗血小板治疗。目前机械心脏瓣膜的抗凝剂选择有限，维生素K拮抗剂（VKA）、低分子肝素（LMWH）和普通肝素（UFH）是目前仅有被推荐使用的药物。

因此，如果某些患者群体并不适合用VKA和LMWH，那机械瓣膜患者的抗凝就成了一个难题。Thrombosis Journal近期就报道了一例这样的“难题”，一位二尖瓣和主动脉都置换为机械瓣的终末期肾病（ESRD）患者发生了因抗凝剂引起的钙过敏症。钙过敏症是一种会导致组织坏死的动脉系统动脉中层钙化综合征，目前对于该疾病还没有标准化治疗。

病例资料

患者为72岁男性，既往有终末期肾病（ESRD）、慢性心房颤动（AF）及风湿性心脏病（RHD）病史，在二尖瓣及主动脉瓣机械瓣置换术后左侧大腿出现红斑伴皮肤硬结。该患者接受华法林抗凝治疗机械心脏瓣膜以及预防房颤超过20年。

患者的皮肤症状初诊为蜂窝织炎，并相应地用抗生素治疗。尽管有多种抗生素方案，其皮肤病变却并没有改善，而是发展为疼痛的坏死性溃疡。

两个月后，肾脏病科专家评估了其皮肤病变，认为蜂窝织炎是误诊，并建议对患者皮肤病变处进行活检，病理结果为钙过敏症，一种与ESRD相关的致命性疾病。众所周知，华法林、维生素D类似物、钙基粘合剂和糖皮质激素等药物可加重该病。ESRD患者的其他危险因素包括糖尿病、高磷血症、肥胖、甲状旁腺功能亢进和高钙血症。

该患者之前除了华法林治疗及补充维生素D类似物外，也补充了叶酸以防止高磷血症。遂对患者停用了维生素D补充剂，但对于是否用华法林有争议。华法林可以促使钙过敏症进展，故宜换一种抗凝剂以避免不愈合的坏死性溃疡。

由于低分子肝素（LMWH）未被FDA推荐用于ESRD，容易发生严重的出血，且需要频繁调整剂量并实时监测，故皮下注射普通肝素（UFH）成了长期抗凝的唯一选择，然而维持UFH的治疗剂量（需要大剂量）又很困难，因此本例患者并没有使用。考虑到两个机械性瓣膜发生血栓的风险大于停止抗凝治疗的风险，最终未停用华法林。

不幸的是，尽管每次血液透析都会加入硫代硫酸钠，1年+后患者仍然有钙过敏症。随着缺血性溃疡的进展，患者出现反复感染，清创也没能控制败血症，最终患者因感染性休克而死亡。

思考与讨论

人工心脏瓣膜可以让瓣膜性心脏病患者症状得以缓解，并减少了其发病率及病死率。其并发症包括血栓栓塞和出血，因此机械瓣膜置换的患者需要终生抗凝。

华法林、LMWH和UFH是仅有的三种可用于机械瓣膜患者的抗凝剂。达比阿曲坦是唯一的口服抗凝剂（DOAC）。但由于RE-ALIGN试验显示达比加仑组出现过量的血栓栓塞和出血事件后尽早结束。因此，达比加仑在机械心脏瓣膜患者中禁用。其余的DOAC尚未评估，因此不建议用。

与UFH相比，LMWH具有许多优点，包括允许每天一次或两次给药的长效持续时间以及剂量和抗凝反应之间有更强的相关性。然而，由于主要由肾脏代谢，LMWH的半衰期在肾衰竭患者中有所延长。此外，尿毒症还会增加出血的风险。

大多数涉及LMWH的试验剔除了肌酐清除率(CrCl)小于或等于30mL/min的患者。有一个荟萃分析评估了LMWH肾功能不全患者的出血风险：肾脏病患者使用依诺肝素后，其抗Xa因子活性明显高于非肾脏病患者。而最新的LMWH药物，包括道他帕林和替扎肝素在未来仍值得期待，因为它们似乎不会在肾功能不全患者体内蓄积。

有研究分析LMWH与UFH在预防ESRD患者深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE）方面的作用，结果显示两种药物在疗效或出血方面没有差异，低分子肝素在低剂量ESRD患者中可能是安全的。如果LMWH是用于预防血栓，那么抗因子Xa水平不需要监测；而机械心脏瓣膜抗凝需要用到治疗剂量，因此需要监测抗因子Xa活性。抗Xa因子活性是LMWH血药浓度监测的金标准，但与出血发生率相关性不大。

UFH可用于肾衰竭，因为其大部分非肾脏代谢。但有研究显示，机械心脏瓣膜的孕妇在单独使用UFH抗凝时比在整个妊娠期使用华法林时，更容易出现血栓栓塞。长期UFH还能导致骨密度的不良影响，因此患者需要补充钙，以减少骨质疏松症的发生，补充钙又加重了钙过敏症。

钙过敏症是一种罕见的、威胁生命的疾病，主要发生在终末期肾病患者，预后差。其临床特点是皮肤病变。一开始表现为疼痛结节，而后进展为坏死性溃疡，且往往发生反复感染（图1）。该病变常发生于脂肪组织较多的地方，正如本例患者大腿上出现病变时所见。该患者病理活检显示：小动脉闭塞和钙化，无血管变化（图2）。

图1

图1 为典型的皮肤损伤继发钙化；注意溃疡的坏死和痂，红色箭头指向溃疡的边缘，蓝色箭头处为焦痂↑

图2

图2 HE染色显示钙化性溃疡的中小血管钙化（蓝色箭头）；有血管周围和间质钙化的证据（绿色箭头），脂肪细胞的出血性脂质坏死也可见（红色箭头）↑

钙过敏症的最佳治疗方法尚不清楚，涉及伤口护理、治疗高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进，以及给予硫代硫酸钠。最重要的是，如果可能的话，应停止使用有助于预防钙中毒的药物，包括维生素D、钙补充剂、华法林、糖皮质激素和铁。

尽管钙过敏症与多种因素有关，但其发病机制尚不清楚。有研究报道使用华法林的钙化风险可增加10倍。其他研究显示华法林的使用与血管钙化的发展相关，因而继续服用华法林的风险和益处应与溃疡和坏死的风险进行权衡。

在本例患者中，持续使用华法林的益处超过了风险（患者没有其他可行的抗凝选择）。虽然患者去世了，但将华法林换成UFH或LMWH是否是更好的选择？目前仍没有肯定的答案。

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