什么是早产儿脑白质损伤？
脑白质损伤是早产儿特有的脑损伤形式之一，最严重的结局是早产儿脑室周白质软化(PVL），会造成小儿神经系统后遗症，如脑瘫、视听功能异常、认知障碍等。近年来，我国早产儿、LBW儿、多胎儿的发生率、救治成功率明显升高，然而，远期不同程度的神经发育问题居高不降，脑白质损伤在其中占有重要位置，故日益受到重视。
19世纪中叶Parrot和Virchow等首先描述了早产儿脑白质损伤问题。20世纪60年代初，Rydberg即已总结了早产儿白质损伤的发病情况，发现分娩时发生循环异常的产妇所生早产儿脑白质病变较常见。以后人们逐渐认识到该病发生的显著规律性，几乎都发生在早产儿，特别是有呼吸循环障碍病史的早产儿，抢救成功若干天后，常规颅脑超声检查时常发现脑室旁的白质软化灶。最早尸解报告的早产儿PVL的发生率仅20%，Shuman等（1980年）观察的82例出生体重900~2200g的早产儿中，发生PVL者高达88%，以后报告的发生率为25%~75%不等。
【发病机制】
1.血管发育特点 病理学及血管造影技术最早揭示了白质损伤的主要病因，是局部缺血引起的脑组织坏死，与早产儿脑血管的发育特点有直接的关系。从大脑前、中、后动脉发出的长穿支在妊娠24~28周出现，延伸到脑室的边缘，保证脑室周围深部白质的供血。妊娠32~40周，是短穿支发育最活跃的时期，满足皮层下白质的血液供应。长穿支与短穿支间的吻合支在妊娠32周后才开始逐渐形成。由此可知，早产儿生后的一段时间内，供应白质血液的小动脉在组织解剖结构上并未完全发育成熟。在功能上维持“压力被动性血流”的特点，血管调节能力差，脑血流极易受瞬间全身血流动力学变化的影响，在患有各种严重疾病并接受机械通气等特殊治疗的早产儿，更易出现脑供血障碍。尤其脑室旁白质，处于脑内动脉供血的最末端，缺血性损伤易于此发生。上海复旦大学儿科医院曾对61例早产儿生后12~36小时脑血流自主调节功能进行过观察，发现29例(47.5%)脑血流自主调节功能受损，且胎龄越小、出生体重越低，有重度窒息、低氧血症及使用CPAP或呼吸机辅助通气者，脑血流自主调节功能越易损伤。
2.少突胶质细胞前体对缺血的易感性 早产儿发生白质损伤的另一重要原因，是发育中的少突胶质细胞前体易感性较强，少突胶质细胞是组成神经纤维轴突上髓鞘的重要成分。发育中的脑有其明显的代谢特点，在神经轴突髓鞘化前期及形成过程中，分化中的胶质细胞前体对能量的需求很高，对谷氨酸、自由基毒性的敏感性也很高，故当缺血发生时，这些有害物质浓度增加，会导致白质不同程度的损害，甚至形成软化灶。
【病理】
在缺血后6~12小时，显微镜下可见神经元的凝固坏死、轴突水肿。继早期神经轴突水肿之后，构成轴突髓鞘的少突胶质细胞不同程度坏死、丢失，于是轴突发生断裂，软化灶形成。PVL主要发生在长穿支动脉的终末供血部位，即侧脑室前角和中央部的周围白质、侧脑室后角三角区周围白质以及侧脑室下角的周围白质等。因软化灶主要分布于侧脑室的周围，故早产儿脑室周白质软化由此得名。软化灶大小不等，形态不规则，可以单灶形式存在，也可多灶形成密集的小囊腔。PVL发生后，即有小胶质细胞填充病变部位。出现弥散性白质损伤，从病变早期即伴有小胶质细胞、星形胶质细胞及少突胶质细胞的增生，较少发生液化，而是脑白质整体容积的缩小，脑室扩大。病变更广泛时可累及灰质。
【病因】
1.疾病的影响 早产儿脑白质损伤的临床因素主要与可造成脑血流减少的疾病有关，如妊娠高血压疾病，贫血，胎-胎输血，胎盘、脐带异常，宫内窘迫，新生儿循环异常，低氧血症以及难以纠正的低血糖等，均可发生白质供血障碍而致损伤。北京大学第一医院曾总结过不同程度的早产儿脑白质病变的病因，发现48.4%的病例存在可能影响胎儿供血供氧的产科高危病史，85.9%新生儿早期患有严重疾病。Ⅲ~Ⅳ度脑室内出血伴脑室扩大对脑室旁白质有直接的威胁，极易发生病变。文献有出血性白质损伤的提法，主要是指脑室周围-脑室内较大的出血团块所致的髓静脉梗死。
2.感染与白质损伤 许多研究结果已显示，感染可导致白质损伤，而且这种损伤是更广泛、更严重的，原因是感染介导了白细胞、单核巨噬细胞、补体系统、细胞因子等参与的涉及多种环节的免疫性炎症反应，使脑白质严重损害。有文献报告，许多菌血症的患儿出现端脑白质脑炎，并培养出了革兰阴性杆菌，与母亲产前绒毛膜炎有密切的关系。这一现象不仅仅局限于早产儿，在足月儿也可发生。北京大学第一医院诊断过一些与感染相关的脑白质损害病例，轻者脑内影像学异常持续7~10天左右恢复正常，最严重者白质的最终结局是多灶性白质软化。
【诊断】
1.临床表现 早产儿脑白质损伤时缺乏特异性的神经系统症状体征，往往同时伴有全身多种严重性疾病，临床表现均为非特异性。有人作过极其严密的临床观察，发现即使在白质损伤相当严重的早产儿，也只是表现为反应差，更细心的人偶有发现患儿视觉反应异常，难以与全身性原发疾病症状相鉴别，故在新生儿期，单纯依靠临床难以确定脑白质损伤发生的病变。
2.影像学诊断 迄今为止，在国际上应用最多的早产儿脑白质损伤诊断方法仍是影像学检查。影像诊断的基础是病理改变，颅脑超声、CT、MRI等影像学手段可直观地发现白质损伤的发生、变化过程。
(1)早期水肿阶段：近年国际上推荐的对早期组织水肿显示最佳的方法是DWI，在白质损伤后数日内以水肿为主的病理阶段，表现为脑室周白质水肿区高信号，常规MRI及CT显示均不敏感。颅脑超声以其便于床边操作的优势，可作为危重早产儿脑白质病变早期首选的检查方法。超声影像特点是病变部位回声增强，且粗糙、不均匀，当发生广泛的白质损伤，超声可见强回声自脑室周围向外辐射性弥散，直至皮质下。轻度的白质损伤7～10天内超声影像恢复，重者进一步发展为钙化或软化。
（2) 软化灶形成阶段：极小的软化灶仅在显微镜下显示，软化灶直径2mm以上超声检查可探及。一般在损伤后3~4周，在白质软化易发部位，超声影像显示低回声或无回声的软化灶。与此同时，可发现脑室扩大，脑容积减少。此时CT、MRI检查同样有较高的敏感性与特异性 。
（3)脑室周白质损伤的最终结局：随着小胶质细胞对软化灶的填充，3~4个月左右较小的软化灶在影像上逐渐变小并消失。此时突出的影像特点是与原白质损伤相邻部位的脑室增宽，最多见的部位是侧脑室中央部后角部位增宽，其原因是白质损伤后的局部萎缩，也可能伴有部分白质的继续发育不良。这种脑室形态的改变可以较长时间持续存在。另外部分病例并未发生白质软化，但白质出现钙化，这在各种影像检查时都是显而易见的。
对于白质损伤后的发育异常，MRI检查显示了更高的敏感性。尤其是弥散张量成像（DTID技术，通过水分子在三维空间中弥散轨迹的定量分析成像，显示脑白质纤维束的走行、方向、排列密度、髓鞘化水平等，为评价脑白质损伤后的功能状况开辟了新的空间。
其他诊断 近年已有学者探讨EEG对早产儿脑损伤的诊断价值，发现当发育中的脑发生白质损伤时，EEG在急性期表现为背景活动的抑制，可存在发作性病样放电；在病变后期，可表现为脑电活动成熟延迟，散在尖波。但这种变化并非脑白质损伤的特异性改变。
针对早产儿脑室旁白质损伤是缺血性损伤这一基本发病机制，现认为关注疾病状态下早产儿脑血流和脑组织氧的变化，对预测脑室旁白质损伤有参考意义。有作者推荐应用近红外光谱测定技术（NIRS)，通过实时监测脑组织中氧的变化，及时发现脑血流动力学改变，预测可能发生的脑白质损伤。
【鉴别诊断】
如前所述，早产儿脑白质损伤在临床上无特异性表现，主要靠影像学予以确诊，特别要与下述情况鉴别：
1.不成熟脑的生理状态 早产儿脑较足月儿更加不成熟，含水量多，故在超声上可显示出回声偏高，CT值也可偏低，但这种生理状态的影像特征是柔和、均匀的，不伴其他脑损伤表现，如白质形态的改变。
2.缺氧缺血 一般针对足月儿，将“缺氧缺血性脑病”作为一个独立的诊断。从影像学特征的角度与早产儿脑白质损伤相比较，前者影像改变的范围更广泛，而后者影像改变多集中于侧脑室周围的半卵圆中心和后角三角区附近。
3.宫内感染 部分宫内感染的患儿在影像学上可见钙化灶，多分布于侧脑室周围和丘脑、基底核区域，超声表现为回声很强的点片，CT值也在40Hu以上，与早产儿脑白质损伤早期水肿性改变显著不同。
【预后】
白质是脑实质的重要组成部分，在神经信息的传递中具有不可低估的作用。国外许多学者研究证实了早产儿脑白质损伤对远期预后影响的严重性。北京大学第一医院研究显示，早产儿脑白质损伤后发生不同程度神经系统异常率高达63.6%，其中脑瘫、智能发育落后者占36.4%，尤其是发生多灶性PVL的病例，无一幸免地出现了严重的后遗症。
1. 运动功能障碍 脑室旁白质损伤的早产儿在以后的发育中运动功能障碍十分突出，有人甚至将PVL作为预测预后不良的指标。其类型和严重程度，取决于脑白质损伤的部位及程度，与受累的神经纤维有密切关系。典型的远期神经系统异常是脑瘫。侧脑室前角附近发生PVL时，下肢运动功能最易受累，这是因为起自于皮层运动区支配下肢运动的皮层脊髓束纤维途经此处。严重的PVL常造成四肢痉挛性瘫痪，且肢瘫永久存在。局部解剖研究发现，由于脑室旁白质坏死而肢体瘫痪的小儿,多存在皮层运动区锥体细胞下行锥体束纤维的减少。有报告，PVL所致的脑瘫患儿中，痉挛性瘫占81%。小于胎龄的早产儿神经系统问题较适于胎龄的早产儿更加突出。
2. 认知功能障碍 弥散性的大片白质严重损伤，不但会累及运动功能，还会因皮质及皮质下神经元受损，星形胶质细胞迁移、增殖障碍，导致智能、认知缺陷。广泛的白质损伤还会影响小儿的感官功能。由外侧膝状体发出白质纤维，形成视辐射，最终投射至枕叶视觉中枢。当侧脑室后角三角区附近白质，或位于额中回的眼球协调运动中枢受损害时，会使小儿发生视力、视野异常。当发自于内侧膝状体、向颞叶听觉中枢投射的白质纤维受损时，可发生听觉功能异常。感官功能障碍又加重了小儿智能发育的落后。
【防治】
1.预防 早产儿脑白质损伤是难以完全避免的，因该病的发生与早产儿自身脑血管发育及局部代谢特点有关，因此重在预防。首先是对该病有明确的概念，产科尽可能地减少早产，及时处理母亲孕期的合并症。对出生必不可免的早产儿，应及时正确地诊治所患疾病，尽力避免、减少有可能引发脑血流动力学改变的疾病。
在探讨早产儿脑白质损伤的治疗方法时，有人观察了吲哚美辛预防治疗孕24~27周的早产儿动脉导管未闭（PDA）对脑白质损伤的减轻效果，发现早产儿PDA伴有血流动力学改变时，中重度脑白质损伤发生率高达44%。理论上认为，吲哚美辛不但改变了脑血流，而且增宽了脑血管自主调节的范围，并有促进脑血管基底膜成熟的作用，但目前尚无肯定的临床应用资料证据。
2.治疗
（1）白质损伤早期的治疗：常规的床边颅脑超声检查，对及时发现白质早期损伤至关重要，因此时病变处于水肿阶段，努力去除病因，维持内环境稳定，改善全身循环状况，保证脑的血液供应，对逆转白质的损伤性水肿十分重要。神经营养药物的应用效果尚待大样本的临床药物试验予以证实。
（2)白质损伤的后期治疗：当PVL形成时，病变常难以逆转。对白质损伤的小儿，应纳入随访对象，及时发现智力、运动、视听感官功能发育过程中存在的问题,予以个体化的后期治疗，包括促进不同月龄小儿智能发育的一系列干预性措施，如物理康复、视听功能训练等。这些小儿经合理的治疗，会在功能上得到一定程度的恢复。
另外，一些体内外的研究也从多种机制参与脑白质损伤的角度，探讨了一些新的对抗自由基药物、兴奋性氨基酸等药物制剂的作用，并发现白细胞介素-10（L-10）有益于改善炎症性白质损害。但这些尚处于临床前研究阶段。
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