“特效药”瑞德西韦，真的管用么？
今天，两条看起来毫不相关的新闻突然刷爆了社交网络。但挺巧合的是，两条新闻都涉及到新冠病毒肺炎的可能新疗法：
第一条来自《新英格兰医学杂志》。美国华盛顿州卫生局的一些科学家报道了他们如何治疗美国本土第一例新冠病毒肺炎患者。他们提到一种名叫瑞德西韦（remdesivir）的试验药物，在患者住院的第七天，医生们为他静脉注射了瑞德西韦，转天患者的情况就出现了好转：血氧浓度上升、肺部啰音消失、食欲也有所恢复。截至1/30日患者仍然在住院接受治疗，但是情况已经大大好转[1]。（点这里看这件事的经过）
第二条来自中国科学院。中科院上海药物所和武汉病毒所的科学家们联合发现，中成药双黄连口服液可抑制新型冠状病毒。根据报道，双黄连口服液已在上海公共卫生临床中心、华中科技大学附属同济医院开展临床研究[2]。
那么问题来了：这两个突然火爆的药物，真的是我们期待中的新冠病毒肺炎特效药么？
双黄连这里压住不表（解读可见这里），我们就来说说瑞德西韦。
这是个什么药
在前面的文章（点这里）里我讲到了一个药物研发应用的基本规律：在正式推广应用之前，一定要经历临床前研究-人体临床试验这两个根本无可替代的环节。
人体临床试验这个大家好理解，就是在大规模人群当中测试一种药物的安全性和有效性。理论上说，经过严肃设计和执行的大规模随机对照临床试验具有最高级别的可信度。简单来说就是招募合适的人，随机分成两组，一组服药，另一组使用安慰剂或标准治疗，然后在一段时间后比较服药组人群的疾病情况显著好于安慰剂组，并且副作用可以接受，那么我们就可以说这种药物真的管用。当然在现实情况中，特别是在临床需求特别急迫的时候（比如很多癌症晚期患者和传染病爆发期），人体临床试验的要求可以适当的有所放宽，这种情况大家也容易理解。
而所谓临床前研究，指的是在真正进入人体试验之前，所有在实验室里完成的必须研究工作，包括找到和完善候选的药物分子、在细胞和动物模型里做各种安全性和有效性的测试等等环节。只有在这个环节通过各种测试的药物分子，才能进入下一步，在人体上进行测试。这里头的道理很简单，通俗点说，人命关天，咱们至少得大致确保一个东西无毒无害还有用，才能给人用、特别是病人用吧？
带着这个基本的知识，我们再去看看瑞德西韦这种药物。
这种药物可不是为新冠病毒肺炎专门开发的新药——谁也做不到这么快开发一款新药。它是美国吉利德制药公司（Gilead）针对埃博拉病毒开发的一款药物。在临床前研究中，这款药物被发现能够抑制埃博拉病毒一个名叫RdRP的蛋白质——这个蛋白质对于埃博拉病毒在人体细胞内的复制繁殖至关重要[3]，因此能够起到很强的病毒抑制作用[4]。
瑞德西韦的结构式｜Meodipt [Public domain]
但是，在2019年年底发表的一项大规模人体临床试验中，科学家们在刚果共和国的埃博拉疫情中测试了几种可能的药物，发现瑞德西韦的效果远不如另外两个单克隆抗体药物（REGN-EB3和MAb114）[5]。尽管从严格意义上说瑞德西韦仍然是一种尚在研究过程中的药物，但是它以埃博拉药物的身份获得上市批准已经是极其渺茫的一件事情。
但是这本身不意味着瑞德西韦的彻底死亡。
抗病毒药物有一个很有趣的特点，它们大多是针对病毒生存周期中至关重要的一些蛋白开发出来的，比如我们刚刚提到的这个RdRP蛋白（我们前面文章提到的克立芝针对的是艾滋病毒的蛋白酶，HIV-1 protease）。但是很多病毒的类似重要蛋白其实是非常相似的——这个倒是也不难理解，病毒这类简单生命能够玩出的花样其实很有限。所以，一个针对病毒A设计出来的抗病毒药物，往往也能对不少类似的病毒BCD有疗效。比如我们提到过克立芝也许就能用来治疗本次的新冠病毒肺炎，在这里，瑞德西韦被用来治疗新冠病毒肺炎患者，也是类似的思路。虽然本职工作（对抗埃博拉病毒）不太到位，但是万一副业（对抗新冠病毒）能墙里开花墙外香呢？
请注意，这种“墙里开花墙外香”的可能性确实是存在的，但是这可不意味着我们就可以把瑞德西韦当成新冠病毒肺炎特效药，不意味着我们就应该立刻把它拿来给病人们用了！
这道理也很简单，虽然瑞德西韦已经完成了临床前研究和人体临床试验，但是可都是以抗埃博拉病毒药物的身份参与的。现在要把它用于一种全新的病毒和一种全新的疾病，就算此前的很多数据积累可以让我们大大加快其推进速度，该有的步骤仍然是必不可少的。
我们退一步说，即便考虑到瑞德西韦在此前的人体临床试验中看起来安全性还不错[5]，有些试验步骤可以直接跳过，那有一个步骤是绝对绝对不能跳过的：在大规模给患者使用之前，我们得至少证明它真的有用啊！
到底有没有用
听到这里你可能有点糊涂了。
刚刚你不还说美国人已经成功用瑞德西韦治愈了一个新冠病毒肺炎的患者么？这不已经证明有效了么？
还真不能。
咱们再回顾一下瑞德西韦那条新闻：医生们给一位症状严重的新冠病毒肺炎患者使用了瑞德西韦，很快观察到了症状的缓解。
请注意，这个案例当然是非常激动人心的，但是它可不意味着这种药就管用、或者就适合大规模推广了。道理很简单，患者在住院治疗期间可不是只用了瑞德西韦这么一种药，你怎么排除其他治疗方法的作用？你怎么证明患者不是自己慢慢好起来的（特别考虑到新冠病毒肺炎确实存在相当大比例的自愈案例）？你怎么知道瑞德西韦这次“成功”不是运气使然，瞎猫碰到死耗子了？
类比一下，在前面的科普里我也提到北大第一医院王广发主任服用了抗艾滋病药物克立芝之后、自己的新冠病毒肺炎很快好转的故事。但是这个故事本身也不足以证明克立芝就适合立刻进入临床指南、大规模推广应用了。
在这两个药物的案例里，我们仍然需要按捺住冲动，老老实实去完成该做的事情：在实验室里，测试两种药物对新冠病毒的抑制作用（吉利德公司宣称正在做这些实验）[6]；更重要的是，尽快组织设计严格和合理的人体临床试验，尽可能令人信服地证明两种药物真的能够实实在在地帮助患者。
实际上克立芝已经有相关的临床试验启动了（曹彬等，“一项评价洛匹那韦利托那韦联合标准治疗在2019新型冠状病毒感染住院患者中的疗效和安全性随机、开放、对照的研究”）。而吉利德公司宣称已经赠送了一小批瑞德西韦给中国，我相信相关的临床研究也会很快开展[6]。
在那之前，我们还是要忍住立刻将“特效药”大规模推广的冲动，遵循科学和医学的自身规律，把该做的事情做好。
按耐住冲动｜图虫创意
应该怎么用？
当然我估计你可能马上会有一个新的问题：既然如此，那为什么美国医生可以直接给新冠病毒肺炎的患者用上瑞德西韦？
这是一个特别值得单独拎出来聊聊的操作，学名叫做“同情用药”（compassionate use）。这是美国FDA在2009年特别指定的一项政策，给极其紧急的药物临床应用开了一个小小的口子[7]。按照这项规定，患者如果出现了紧急的而且危及生命的疾病，医生们可以考虑特别申请使用那些其实还没有获得批准上市，仍然在研发过程中的药物。在这一次，美国医生面对全美第一例新冠病毒肺炎的患者，就动用了“同情用药”这个绿色通道，给他争取来了一些还没上市的试验性药物。
但是我想你肯定能够想到，同情用药这个后门有一个巨大的风险：它如果开得太大，本质上会让整个药物开发和审批流程彻底失效，因为任何患者和医生都有可能在焦急的情况下尝试任何有可能有用的药物！因此FDA给同情用药的约束也是非常多的，患者的病情必须极度危急、手头毫无治疗方法、并且人体临床研究也不可能开展的时候，才会慎重考虑。美国FDA每年仅仅会批准1000多个患者提出的同情用药的申请[8]。考虑到美国人每年加起来求医问药的次数超过10亿次，同情用药的适用范围小到几乎可以忽略不计。
而针对美国这一例新冠病毒肺炎的患者，实施同情用药的原因是可以很容易推测出来的：
· 患者病情较为危重，在住院期间仍持续恶化；而且面对一种全新的疾病，病情的后续发展难以预测；
· 缺乏任何有针对性的有效治疗手段；
· 美国仅有几例新冠病毒肺炎的患者，无法开展任何有统计意义的人体临床试验。
那我们中国的情况呢？
很明显是不一样的：在国内，新冠病毒肺炎的患者数量庞大，设计和完成一个人体临床试验并不是特别困难的事情；而且患者绝大多数是轻症患者，在治疗过程中依靠传统的支持治疗和抗病毒治疗就足以顺利痊愈，也不需要动用未知风险很大的新治疗方法。
在国内，新冠病毒肺炎的患者数量庞大，而且患者绝大多数是轻症患者。｜新华社
根据这些讨论，我想瑞德西韦在中国的应用路径其实就非常清楚了：
吉利德公司赠送的药物，一部分可以用来抢救病情危重的一部分新冠病毒肺炎患者。中国药监局也已经在2017年通过了中国版的同情用药方案，一切都有章可循[9]。
与此同时，这些药物还应该用来开展正规的人体临床试验，尽快确定它对于新冠病毒肺炎患者的安全性和疗效。如果还不错，那么我们当然就可以大大拓展这种药物的使用范围，让更多患者受益；如果不行，那么我们也可以在第一时间获知这些风险，及时叫停“同情用药”。
而如果确实证明安全好用，我们也可以和吉利德公司一起推动这种药物的正式上市和进口（同时包括大范围的降价），保证中国患者能够使用到。
刚收到一个好消息：吉利德公司的瑞德西韦在中国的随机、双盲、对照III期临床研究光速启动，总样本量270例，入组轻、中度新冠肺炎患者，由中日友好医院曹彬教授牵头，试验预期于后天（2月3日）开始，4月27日结束。
参考文献
【1】Holshue ML et al NEJM 2020
【2】http://www.cas.cn/yw/202001/t20200131_4733137.shtml
【3】Tchesnokov EP et al Viruses 2019
【4】McMullan LK et al Lancet 2019
【5】Mulangu S et al NEJM 2019
【6】https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-the-company-ongoing-response-to-the-2019-new-coronavirus
【7】https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/expanded-access
【8】https://web.archive.org/web/20180517061940/https://www.fda.gov/newsevents/publichealthfocus/expandedaccesscompassionateuse/ucm443572.htm#Expanded_Access_IND1
【9】http://www.ccpie.org/cn/yjxx/yphzp/webinfo/2017/12/1515083849140263.htm
作者：王立铭
编辑：小笛
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