刘毅早年在京口居住时，生活很贫困，一次与熟人在东堂比赛射箭，庾悦（庾亮曾孙）当时是司徒右长史，来到这里，夺占了射箭的地方。别的人都回避走了，只有刘毅不肯走。
庾悦在这里呼朋唤友大摆筵席，酒菜非常丰盛，却不给刘毅吃，刘毅找他要一块烤小鹅肉吃，庾悦看不上他，自然不给他，刘毅从此怀恨在心。
后来，刘毅与刘裕共同起兵讨伐桓玄，因军功逐步掌握大权。卢循之乱平定后，他兼管江州，便呈上奏章说：“江州属于国家的腹地，江州刺史应该以治理民间事务为主，不应该再配置军府消耗百姓的力量。应该解除军府，移到豫章镇守，寻阳接近蛮夷地区，所以可在州府的部队中分出一千名兵丁加强该郡的防卫。”
于是朝廷解除了江州刺史庾悦的都督、将军等官职，仅以刺史的身份镇守豫章。刘毅又派亲信将领赵恢带领一千名士兵去戍卫寻阳，而将庾悦府中的三千名文武官员全部并入自己的府中办公。
刘毅随后又对庾悦不断地下达严苛的命令，催逼又紧，庾悦既愤怒又害怕，到豫章后不久，后背生恶疮去世。
第二年夏季，荆州刺史刘道规因为身体有病，请求解职回京，朝廷批准了他的请求，随后任命刘毅都督四州军事，监荆州刺史。
刘毅出发前对刘敬宣说：“我即将要到西部去担任重要的职务，打算委屈你为南蛮长史，你愿意跟我帮忙吗？”
刘敬宣曾经与刘毅有些小过节，又素知刘毅器量狭小，害怕他报复，把这件事告诉了太尉刘裕，刘裕笑着说：“我肯定会让你老兄平安的，不用过分忧虑。”
刘毅性格刚愎自用，自认为当年勤王义举的功劳与刘裕相等，心里深深为此骄矜自负，因此，虽然表面暂时拥戴听从刘裕，但是心里却并不服气。等到他独当一面，做了一方诸侯以后，仍然闷闷不乐，觉得志向没有实现。
刘裕对他每每宽容顺从，却更加滋长了刘毅的狂傲，他常常说：“为何不能生在刘邦、项羽的时代，和他们争夺中原！”他在桑落惨败之后，知道自己的大势已去，更增加了他的烦恼和愤怒。
刘裕一向不喜读书，刘毅却相当涉猎过一些文墨，所以朝中很多名望清高的有学识的人，都与他来往密切。他与谢混、郗僧施关系最好，感情最深，互相接纳。刘毅在把持了长江上游一带的大权之后，朝廷里的所有职权又都丧失了，于是暗地里开始有图谋刘裕的志向，便请求兼管交、广二州的军事，刘裕答应了他。
刘毅又奏请任命郗僧施为南蛮校尉后军司马，毛脩之为南郡太守，刘裕也同意了，并改派刘穆之代替郗僧施为丹阳尹。
刘毅上表请求到京口去向祖先的坟墓辞行，刘裕前往倪塘与他会面。胡藩对刘裕进言说：“您说刘毅能甘心永远做您的部下吗？”刘裕沉默不语，良久才说：“你认为该怎么办？”
胡藩说：“说到统率百万大军，攻无不克战无不胜，刘毅在这方面肯定是佩服您的。至于说到博览群书、谈吐吟咏，他却自认为是英雄豪杰。正因如此，高雅的士人、白面的书生都归附到他那里。我担心他不会甘心始终在您之下，不如趁这次会面的机会，干脆除掉他。”
刘裕说：“我与刘毅都有使国家复兴的功劳，他的罪过还没有表露出来，不可自相残杀。”
刘毅到达江陵后，对下属的地方官进行了很大的变动、撤换，他擅自抽调豫州原来的老文武僚属、部众一万多人跟随自己到荆州上任。正好赶上刘毅病重，郗僧施等人恐怕刘毅死掉，他们这一党处境危险，于是劝说刘毅请求朝廷派自己的堂弟刘藩做副手，刘裕假装答应了他。
刘藩从广陵前往建康朝见皇帝，刘裕知道刘毅已经存心要背叛他了，用皇帝的名义颁下诏书，公布刘毅的罪状，指出他与刘藩以及谢混等人一起阴谋叛乱，抓住了刘藩和谢混，命令他们自杀。
当初，谢混与刘毅感情密切亲昵，他的堂兄谢澹（谢安的孙子）常常为此担忧，逐渐与他疏远，并对弟弟和侄儿说：“谢混这种性情，将来一定会家破人亡。”朝廷鉴于谢澹之前所说的话，没有株连谢澹。
九月十三日，晋安帝任命司马休之都督六州诸军事，刘道怜镇守京口，诸葛长民监太尉留府事，刘裕担心诸葛长民很难单独胜任，于是加封刘穆之为建武将军，并配备了军事力量，以防意外。
十五日，刘裕率兵从建康出发，参军王镇恶请求交给他一百条船担任先锋，刘裕同意了。
二十九日，刘裕在抵达姑孰后，任命王镇恶为振武将军，与龙骧将军蒯恩带领一百条船提前出发，刘裕告诫他们说：“如果敌人可以战胜，便进攻他们，如果不能取胜，便烧毁他们的船舰，停留在水边等待我来。”于是王镇恶白天黑夜地加速前进，对外宣称是刘藩到来了。
十月二十二日，王镇恶抵达豫章口，此地离江陵城只有二十里，因此，他们下船步行前进。蒯恩带兵走在前面，王镇恶紧跟着他，每条船上只留一二个人，停船的岸上立起六七面旗帜，旗下放置战鼓，叮嘱留下的人说：“估计我们就要到达江陵城时，你们便不停地擂起战鼓，做出后面好像还有大部队的样子。”
又分别派人去火烧江津那里的船舰，王镇恶径直去突袭江陵城，告诉前面的军士：“如果有人问，就说是刘藩到了。”渡口卫兵和当地百姓都安下心来，毫不怀疑。
部队离城还有五六里远的时候，正好碰到刘毅手下的重要将领朱显之准备去江津，问道：“刘藩在哪里？”军士们回答说：“在后面。”
朱显之到了部队的后面也没有看到刘藩，却看见军士们扛着盾牌等作战工具，又看见江津的船舰已经起火被烧，江边擂鼓的声音又很大，恍然大悟不是刘藩到来，便跳上马背，飞马回城向刘毅报告，下令赶快关闭各个城门。
此时却已经来不及了，王镇恶已经跟着跑进城去，城门还没有来得及关闭，军队得以进入江陵城。谢纯进府去拜见刘毅，出来的时候，听说军队杀到，左右侍从打算拉着他的车回去，谢纯呵斥他们说：“我是人家的下属，能逃到哪里去！”于是又回到刘毅的府中。