刘裕以诸葛长民都督淮北诸军事，镇山阳，以刘敬宣为江州刺史。刘敬宣深感惭愧，驰书固辞，言道：“弟唯愿大仇得报，国家四海清荡，即返身草泽，以终余年。目下恩遇，已为优渥。且盘龙（刘毅小字）、无忌犹未遇宠，贤兄二位亲弟位任尚卑，我逃归之人，一朝先之，必贻朝野之责，望兄三思。”
刘裕见信，大为感动，对刘穆之感叹道：“求忠臣必于孝子之门，不枉与万寿相识一场。”遂不许之请。
刘敬宣无奈，遂领命，既至江州，课集军粮，搜召舟乘，军戎要用，常有储拟。故刘毅西征诸军虽失利退据，因之每即振复。 何澹之败退回江陵，桓玄也没怪罪，收集败兵，与原来募兵，汇合一处，有众二万，楼船、器械甚盛。
四月二十七日，桓玄复率诸军挟持安帝东下，以苻宏领梁州刺史，为前锋，又使散骑常侍徐放先行，前往游说刘毅等军：“诸人不识天命，致此妄作，遂惧祸屯结，不能自反。卿为三州所信，可前去明示朕心，若彼等退军散甲，当与之更始，各授位任，令不失分。江水在此为证，朕决不食言。”
徐放对答道：“刘裕为倡议之主，刘毅兄刘迈为陛下所诛，此二人并不可说也。辄当申圣旨于何无忌，姑且一试。”
桓玄道：“卿使若有功，当以吴兴相所授。”
徐放遂受使，入何无忌军。
何无忌接着徐放，相挽迎入大帐，分宾主落座，摆上酒宴，何无忌举杯邀道：“徐兄安康，且饮一杯，再做说客。”
徐放哈哈大笑道：“弟真性情也。”遂一饮而尽。
徐放放下酒杯，正色对何无忌道：“兄有一言，弟欲听否？”
何无忌亦正襟危坐道：“弟洗耳恭听。”
徐放道：“弟意气用事，率性而为，恐不为盘龙之下，而盘龙素性气狭，日后必生嫌隙，手足相残，兄深以为忧。”
何无忌笑道：“兄以为如何，投于桓氏？舅父前车之鉴尚不远矣。”
徐放叹了口气道：“镇北（刘牢之曾任镇北将军）之死，陛下大缪也，开棺戮尸，世所不耻，又杀尽北府宿将，遂酿大祸。今兄本无颜见弟，然兄观刘裕起自寒微，刻薄寡恩，可共患难，不可共富贵，刘毅又性刚愎，弟真性情，你二人难以相容，日后恐俱不得善终，兄言尽于此，望弟三思。临别之时，兄有一言相赠，无敌国外患者，国恒亡。”
何无忌默然，送徐放出营。
刘毅率何无忌、刘道规、下邳太守平昌人孟怀玉等诸将带领舟师自寻阳西上。
五月十七日，刘毅军与桓玄相遇于峥嵘洲（长江中一沙洲，位于黄冈西北）。
刘毅兵不满万人，而桓玄战士有数万之众，众将皆惮之，何无忌道：“贼众势大，不若退还寻阳，募集大众，再来进兵。”
刘毅心中也有些害怕，忙连连点头。
刘道规越众而出道：“不可！彼众我寡，强弱异势，今若畏懦不进，必为所乘，虽至寻阳，岂能自固！玄虽窃名雄豪，内实胆怯；加之楚军数经奔败，众无固心。决机两阵，将雄者克，不在众也。道规不才，愿为先锋，不胜，将军可斩道规之头，以儆效尤。”
刘毅闻之，为之一凛。众将再无敢言退者。
刘道规因麾众先进，刘毅等率大队继之。
桓玄作战，常系一轻舟于大船之后，装满珍宝书画，以备不测，众将见之，莫有斗心。苻宏见刘道规率军杀到，皆是寻常轻舟渔船，与己军高大楼船相去甚远，不觉大笑，与众将道：“自古云北人乘马，南人驾舟，我一北人，今乘舟以胜南军。”
刘道规舟小兵微，却并无畏惧，驾小舟杀入楚军阵中，混战在一处，楚军船大，不甚灵便，双方杀了个难解难分。
刘道规虽然英勇，然轻舟终究不敌楚军战船，被撞翻不少，渐渐不敌。此时刘毅率军杀到，见刘道规军被围在当中，小船被撞得七零八落，军士死伤甚重，一时有些踌躇，不知如何是好。
何无忌叹道：“道则凭一时血气之勇，今陷重围，我等若救之，与其俱死，不救，则无颜回见德舆。”
刘毅面色如铁，道：“社稷为重，君为轻。”遂选五百精锐之士，驾轻舟冲阵，救援刘道规，余众在后观望。
忽然此时东南风大起，楚军位于下风口，大船被风吹得东倒西歪，楚军将士纷纷落下船帆，以求船只平稳。
刘毅一见大喜，高兴道：“天助我也，此风助周郎破曹，今日助我破楚。”
刘毅等率军乘风纵火，尽锐争先，楚军大船本不灵便，又皆放下风帆，更是只能在原地打转，大船接连起火，火借风势，风助火威，于是楚军大溃，四散奔逃，辎重粮草被烧无数。
楚军前将军郭铨被晋军团团围住，无法逃脱，只得投降，苻宏等败走，楚军大溃，死伤惨重。
桓玄见势不妙，遂挟持安帝乘单舸西走，留永安何皇后及王皇后于巴陵城中，不及带走。王皇后即王神爱，父王献之，母新安公主，亦工书，为一代才女，惜为安帝后。
殷仲文时在桓玄船上，觉楚国已经大势已去，不能与其共患难，便对桓玄道：“陛下，我军虽败，人心尚在，我愿留此处收其流散，再讨逆贼。”
桓玄听后，孰视之，道：“卿有此意，甚好甚好。”遂令其下船别走。
卞范之冷冷道：“仲文此去，必不复返也。”
桓玄苦笑了一下，道：“今时今日，无害朕之心以求富贵者，便尽了为臣之义。”
殷仲文下船后，急奔巴陵，叛楚，奉二后奔夏口，遂还建康，也算是立一大功。五月二十三日，桓玄带着安帝逃回江陵。桓玄召集左右商议行止，老将冯该道：“襄阳城中尚有精锐数千，臣愿率其与吴兵一战。”
桓玄叹了口气道：“吴军数战数胜，势不可挡，若再败，朕死无葬身之地也。朕欲奔汉中就桓希，暂避吴军锋芒，待集起大众，再顺流而下，复我大楚，众卿谁愿从之？”
众人皆沉默不语，卞范之道：“陛下如去汉中，则必经过益州，益州刺史毛璩一向与我为敌，如何是好？”
桓玄笑道：“无妨，屯骑校尉毛修之为毛璩之侄，朕向来待其不薄，可招来一问。”遂传毛修之前来。
毛修之到来后，拜见桓玄，卞范之将桓玄投奔汉中之意说与他听，问他入蜀是否安全。
毛修之道：“此前伯父虽与陛下为敌，不听号令，今日则有所不同。”
桓玄奇道：“今日有何不同？”
毛修之道：“刘裕起兵京口，占据三吴，若再据有荆襄，则益州不安，不若联合陛下，呈鼎足之势，进可攻，退可守，何乐而不为？陛下入蜀，微臣前去说合，定保无虞。”
桓玄哈哈大笑，道：“敬之诚不欺我也。”
众人这才心安，皆愿从桓玄西去。
五月二十四，夜中，桓玄欲率众人出发西行，谁知走漏了风声，城内一片大乱，人人皆欲出城逃跑，众臣四散，桓玄只得率亲近腹心百余人乘马出城西走。及至城门，左右卫队中有人乘夜色昏暗，举刀砍向桓玄，桓玄在马上察觉有异，忙翻身跳下马来，才未被砍中，他大叫：“有刺客。”左右卫士更加慌乱，互相砍杀起来，尸体前后交横。桓玄在亲信护卫下，狼狈逃至江边船上，左右离散，身边仅有数十人，大臣惟卞范之随侍在侧。
及至天明，众人才知桓玄已逃离江陵，荆州别驾王康产遂奉安帝入南郡府舍，南郡太守王腾之率手下文武为帝之侍卫。五月二十六日，桓玄船行至枚回洲，忽遇上游行来数艘大船，船上之人皆披重孝，桓玄命人打探，属下回报，原来是宁州刺史毛璠，毛璩之弟，死于任所，毛璩遂使其兄孙毛祐之及参军费恬率数百人，送毛璠棺椁归葬江陵。
桓玄大喜，忙命毛修之前去吊丧，以示好毛氏族人。
卞范之疑虑重重，对桓玄道：“陛下，我今身边仅数十人，能战者寥寥无几，当留修之以护身，奈何放其前去，毛氏若有歹意，我等立死。”
桓玄道：“敬祖多虑也。朕将入蜀，当结好毛氏，岂有长辈卒，而不令子侄吊丧之礼。况其人热孝在身，若动刀兵，至为不详。”
卞范之叹了口气道：“匹夫无罪，怀璧其罪。”
毛修之上毛祐之船后，拜祭了毛璠后，与众人相见，喜笑颜开道：“大喜，大喜。”
毛祐之嗔怪道：“叔父荒唐，大孝在身，何喜之有？”
毛修之忍不住又哈哈大笑道：“真是天佑我毛家，令我等在此相遇。对面船上正是篡晋奸贼桓玄，势孤力穷，你我杀之，可建不世之功。”
毛祐之也笑道：“如此大功，当真从天而降。” 毛祐之、费恬遂命手下准备刀箭，慢慢驶近桓玄坐船，一声令下，飞矢如雨，桓玄等人猝不及防，军士纷纷中箭倒地，桓玄也中箭受伤，幸得嬖人丁仙期、万盖等扑在桓玄身上，为其挡箭，皆死在桓玄眼前，桓玄才未中要害，其子桓升大哭，急跑过来，死命拔出桓玄身上箭矢，然刚拔出一支，又有一箭射中桓玄，桓玄疼得大叫数声，却欲哭无泪。
毛氏船靠了上来，益州督护汉嘉人冯迁率军跳上船来，看见桓玄，挥刀上前欲砍桓玄，桓玄拔下头上玉导与之，道：“你是何人，敢杀天子！若不为，当与你富贵。”
冯迁狞笑道：“我杀篡天子之贼耳！”遂斩之，又斩桓石康、桓浚、庾赜（zé）之等人。一代枭雄就此殒命，殊堪一叹。
桓昇哭道：“勿杀我，我乃豫章王。”
毛修之笑道：“我不杀你，自有杀你之人。”遂执桓昇送至江陵，斩于市。
安帝复位于江陵，以毛修之有大功，任为骁骑将军。