癌症疫苗何时能来？

06 癌症疫苗何时能来？



《医学趋势50讲》

2019-11-22

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06 癌症疫苗何时能来？

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你好，欢迎来到《医学趋势50讲》。

上一节我们讲了CAR-T细胞治疗的最新进展，这节课我们来看看癌症疫苗。

单看疫苗两个字，大家肯定都很熟悉。现在的孩子，从出生到六岁之前，都会接种各种各样的疫苗，预防传染病的发生，给孩子的健康成长保驾护航。

而从公共卫生角度来看，疫苗无疑是人类历史上最伟大的发明之一，它不仅将曾经无药可医的瘟疫变成一种可以预防的疾病，更因为廉价和便捷得以在全球广泛推行。

1980年，就在爱德华·詹纳发明牛痘疫苗用于预防天花约200年后，世界卫生组织宣布人类彻底消灭了天花。要知道在两三百年前，天花还是一种让欧洲人闻风丧胆的瘟疫。据粗略地估计，当时的欧洲人在他们的一生中几乎都会感染天花，而每10个感染天花的人中间，就会有3人死亡。

如果你穿越到300年前的欧洲，告诉当时的人：未来，人们只需要打上一针叫疫苗的东西，就可以终生不得天花，他们一定会觉得你疯了。

当然在今天，让我们万般恐惧的疾病已经不再是传染病，而是各种各样的癌症。这时候，如果有人告诉你：未来，人们只需要打了一针疫苗就可以预防或者治疗某种癌症，你会怎么想呢？

你一定不会觉得这是来自科幻小说，因为这样的癌症疫苗已经出现了。下面我们就来看看这种神奇的防癌疫苗。



说起防癌疫苗，我想女性朋友可能更为熟知。因为全世界第一支，也是唯一一支“防癌疫苗”就是预防妇科肿瘤宫颈癌的。用更严谨的专业术语来说的话，就是人乳头瘤病毒疫苗，或者HPV疫苗。

这个HPV疫苗的防癌效果有多好呢？我们先看一组数据。

2017年发表在顶级医学期刊《柳叶刀》上的研究证明[1]，九价HPV疫苗可以有效预防HPV感染，减少90%的宫颈癌的发生，而且这种保护效果可以持续6年。

你可能要问了，为啥保护效果只有6年，就不能更长吗？当然可以更长。

这个研究之所以说保护效果可以持续6年，那是因为这个研究就做了6年左右的时间。是否能有更长期的保护效果，还需要更长时间的随访研究。

那么，HPV疫苗究竟为什么能预防宫颈癌呢？

在介绍这个原理之前，我们先来复习一下传统意义上的疫苗是如何起效的。我们知道，人体的免疫系统有个非常厉害的功能：就是能够记住那些入侵过人体的病原体。如果这些病原体第二次入侵人体，我们的免疫记忆细胞就能立刻认出这些坏蛋，并且火速增殖，一举消灭它们。

疫苗正是利用这样的免疫机制，把经过灭活的病原体或者它们的模型，注射进人体，让人体免疫系统记住这些病原体的特征，培训出专门杀灭这些病原物的免疫记忆细胞。等到真的病原体入侵的时候，这些受过训练的免疫记忆细胞就会立即发动攻击，保护人体免受病原体的感染。

所以说，疫苗的本质，就像是消防演练，用那些不具备杀伤力的病原体模型去训练免疫系统，让人体产生免疫记忆细胞，从而抵御真实环境下的感染。

讲到这里大家可能会问：既然疫苗是用来预防病原体感染的，也就是预防病毒或者细菌的，那么这和预防癌症又有什么关联呢？

这里就要提到2008年诺贝尔生理学或医学奖了，当年两位科学奖获奖正是因为他们证明了一个具有重大意义的科学事实：HPV，也就是人乳头瘤病毒，是宫颈癌的罪魁祸首。具体来说就是：大量的研究证明，HPV感染是宫颈癌癌前病变和宫颈癌发病的必要条件，如果没有HPV感染，可能就没有宫颈癌。



这样，在宫颈癌这个癌种里，病毒感染和癌症发生就形成了一个几乎确凿的因果关系链。更近一步，如果阻止了HPV感染，那么就可以杜绝绝大部分宫颈癌的发生，也就有望消灭这个威胁全球女性健康的第二大杀手。

如此一来，通过疫苗来预防癌症发生的全球第一个突破就这么诞生了。为了奖励研发HPV疫苗的科学家为人类健康做出的重大贡献，2017年，在HPV疫苗研发中做出重要贡献的两位科学家，获得了素有“美国诺贝尔奖”之称的拉斯克奖[2]。

讲到这里，我想大家一定会问：宫颈癌疫苗的成功案例能不能推广到其他癌种呢？毕竟这个效果实在是太诱人了。

答案是：目前还不行，像HPV疫苗效果这么好的抗癌疫苗，目前只有这一个独苗。想要预防肺癌、乳腺癌等等的癌症疫苗，对不起，真的没有。

为什么呢？因为绝大部分癌症的发病因素实在是太复杂了，不像HPV与宫颈癌这样能构成一个确凿的因果关系链。

到这里，有些朋友可能还不甘心：胃癌有没有可能出现疫苗呢？毕竟幽门螺杆菌与胃病的相关性也是得过诺贝尔奖的啊！的确，幽门螺杆菌与胃癌的发生之间有很强的相关性，但是目前这种相关性还不足以构成确凿的因果关系链。甚至还有很多研究还证明，幽门螺杆菌对人体有不少益处。

所以你看，打上一针就能防癌的招数虽然十分诱人，但是现实中能落地的癌种目前来看仍然屈指可数。那么对于大多数癌种来说，疫苗的这套思路还管用吗？如果大部分癌症都不能靠打一针去预防，那么能不能通过打一针疫苗来治疗癌症呢？

答案是，这个看似天马行空的设想其实已经落地了！2017年，美国[3]和德国[4]两个顶级癌症研究团队，分别完成了两项抗癌疫苗的1期临床试验，试验结果更是振奋人心。抗癌疫苗让63%的晚期黑色素瘤患者的肿瘤完全消失。这也是人类抗癌史上，抗癌疫苗首次在临床研究中成功。看到这个结果，很多肿瘤学家大胆地预测，这两个研究将会改变癌症的治疗规则。



那么这种神奇的抗癌疫苗究竟是如何工作的呢？

我们在免疫治疗第一节课介绍过，免疫治疗的第一个战略重点，就是想方设法帮助免疫细胞提升识别肿瘤细胞的能力，给免疫细胞装上一双慧眼，让坏人无处可逃。 毕竟，为了躲避免疫系统的追杀，癌细胞会想尽办法隐藏自己的特异性抗原。

那么，在抗癌疫苗中，这个过程如何实现呢？

首先，科学家需要从患者身上采集一些肿瘤组织，然后再收集一些健康组织。接下来分别给这两个组织测序，通过比对，找到癌细胞和正常细胞的差异。这个过程，就是要在测序技术的放大效应之下，把癌细胞对比正常细胞的特异性蛋白给揪出来。这个过程我们可以暂且叫做提取特征。

第二步，在了解了患者的癌细胞和正常细胞基因表达差异之后，科学家就可以直接在实验室合成癌细胞特有的蛋白，再把大量异常蛋白注射到患者的体内，这个过程叫合成特征。

第三步，当这些异常蛋白被运送到患者体内的时候，免疫细胞很快就会发现它们存在，进而快速激活并捕获这些蛋白，同时记住这些异常蛋白的特点。这个过程就是最为关键的特征识别和记忆环节。

经历了以上三个环节后，患者的免疫系统已经被训练完成。这个时候它们就可以整装待发，去进一步清理携带这些异常蛋白的癌细胞了。

梳理完这个过程，你可能也发现了，其实抗癌疫苗的原理和普通疫苗作用机制的本质也是相通的：就像是消防演练，用那些不具备杀伤力的癌症异常蛋白去训练免疫系统，让人体产生免疫记忆细胞，从而去猎杀癌细胞。

目前，抗癌疫苗更是乘胜追击，对没有免疫细胞浸润的冷肿瘤也表现出了强劲的杀伤力。不久前，美国[5]和德国[6]科学家发表研究称，他们在胶质母细胞瘤这样的冷肿瘤中，采用了抗癌疫苗疗法，结果大获成功。抗癌疫苗不仅把免疫细胞稀缺的冷肿瘤变成了遍地都是免疫细胞的热肿瘤，还大幅提升了患者的生存时间。

到这里，听了前面几节内容的朋友可能会问：虽然抗癌疫苗能让T细胞进入肿瘤，但是肿瘤的免疫逃逸功夫也不是白炼的啊。确实如此，如果能在使用癌症疫苗的同时，再辅以免疫检查点抑制剂，效果应该会更好。这一点也得到了验证。目前，已经有抗癌疫苗联合PD-1抗体的临床研究证实，二者联合安全性良好，效果也不一般。



说了这么多抗癌疫苗的优势，那么这种疗法有没有不足之处呢？

当然有。对于抗癌疫苗而言，最大的问题是疫苗制备周期很长。从前面的几个研究来看，如果从采集样本开始算起，到疫苗制作成功，需要长达三个月的时间！对于晚期癌症患者而言，这个时间实在是有点儿长了，很多患者恐怕都等不了。

这个过程之所以需要这么久，主要是因为测序后的数据分析，以及肿瘤特异性抗原的合成非常费时。如何缩短疫苗生产时间，将成为科学家和医生面临的最大问题。不过参与抗癌疫苗研究的科学家对此却非常有信心，他们认为，以目前的技术，他们可以把时间缩短到6周。6周虽然还是很长，但是随着技术的进步，我们有理由相信，疫苗的制作过程必定会越来越短。

最后，我邀请大家一起思考一个问题：除了我们前面提到的制备周期长之外，抗癌疫苗还可能面临哪些比较棘手的问题呢？欢迎大家把思考写到留言区，和我们一起互动。