H3B-5942 是一种选择性、不可逆、可口服的 estrogen receptor 共价拮抗剂

　　H3B-5942 是一种选择性、不可逆、可口服的 estrogen receptor 共价拮抗剂，能够靶作用于 Cys530，使野生型和突变型 ERα失活，Ki 值分别为 1 nM 和 0.41 nM。H3B-5942 能够减少 ERα 的目标基因 GREB1 的表达。H3B-5942 具有抗癌作用，对含有ERαWT 或者突变型 ERα 的肿瘤细胞和动物具有抗肿瘤活性。

H3B-5942分子图

　　H3B-5942 Chemical Structure

　　CAS No. : 2052128-15-9

　　分子量：494.63

　　分子式：C₃₁H₃₄N₄O₂

　　CAS No.：2052128-15-9

　　描述：H3B-5942是一种选择性，不可逆和口服活性的雌激素受体共价拮抗剂，通过靶向Cys530使野生型和突变型ERα失活，Kis分别为1nM和0.41 nM。 H3B-5942减少ERα靶基因GREB1，在多种细胞系或携带ERαWT或ERα突变的动物中均显示出有效的抗肿瘤活性[1]。

　　IC50 & Target[1]：ERαY537S、0.41 nM (Ki)、ERαWT、1 nM (Ki)、

　　体外：H3B-5942是一种选择性和不可逆的雌激素受体共价拮抗剂，通过靶向Cys530使野生型和突变型ERα失活，Kis分别为1 nM和0.41 nM

[1]。

　　H3B-5942提高了与SERMs / SERD不同的ERα蛋白水平，阻断了乳腺癌细胞中ERα依赖性转录。H3B-5942(0.01-10μM)可降低MCF7-ERαWT，各种MCF7-ERαMUT细胞系和PDX-ERαY537S/WT细胞系中的ERα靶基因GREB1 [1]。

　　H3B-5942还降低MCF7-亲本，MCF7-LTED-ERαWT和MCF7-LTED-ERαY537C系的增殖，GI50分别为0.5,2和30nM。H3B-5942(10-25 nM)与CDK4 /6抑制剂(≥25pM)联合对携带ERαWT的多种细胞系或临床上频繁的ERα突变具有协同抑制作用[1]。

　　体内：H3B-5942(1,3,10或30mg / kg，p.o，q.d。)剂量依赖性地抑制无胸腺雌性裸鼠中MCF7异种移植模型中的肿瘤生长。H3B-5942(3,10,30,100和200mg / kg，p.o，q.d。)在无胸腺雌性裸鼠的ERαY537S/ WTST941模型中表现出相似的抗肿瘤活性[1]。

　　相关文献：

　　[1]. Puyang X, et al. Discovery of Selective Estrogen Receptor CovalentAntagonists for the Treatment of ERαWT and ERαMUT Breast Cancer. Cancer Discov.2018 Sep;8(9):1176-1193.