单克隆抗体治疗新冠肺炎重症患者具有良好潜力

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• 要遏制新冠肺炎的流行，单克隆抗体是最值得考虑的抗病毒选项之一，目前国内外多家研究机构正在积极开展单克隆抗体治疗新冠肺炎的临床试验。
  

  
  

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文 | 南方周末特约撰稿 汤波 责任编辑 | 朱力远

新冠肺炎疫情仍在全球快速蔓延，为此各国正在积极开发各种候选疫苗，各种潜在的治疗方法也在紧张开展临床试验，单克隆抗体疗法正是其中之一。据《华盛顿日报》报道，包括诺贝尔生理或医学奖获得者迈克尔·罗斯巴什（ Michael Rosbash ）在内的12位顶级科学家近日已向美国政府递交了一份美国“新冠时代的曼哈顿计划”，指出要防止新冠肺炎第二波流行，单克隆抗体是最有希望的抗病毒选项。最近，国内外多家研究机构也正在积极开展单克隆抗体治疗新冠肺炎的临床试验，希望率先研发出单克隆抗体药物。

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中国首次证明临床有效

据英国自然出版集团旗下《细胞与分子免疫学》杂志2020年4月20日在线发表的一篇论文报道，陆军军医大学（ 中国第三军医大学 ）和北京协和医科大学等机构的研究人员发现新冠肺炎康复者体内的抗体，只有极少数能阻断新冠病毒刺突蛋白与人体细胞受体的结合，他们从中鉴定出两种可完全阻断新冠病毒入侵人体细胞的单克隆抗体，有望用于新冠肺炎的预防和治疗。
不过，空军军医大学（ 第四军医大学 ）陈志南院士领导的一个联合研究团队已率先开展单克隆抗体治疗新冠肺炎的临床研究，并取得初步疗效。据陈志南院士等人2020年3月24日提前发布在医学预印本网站MedRxiv未经同行评议的论文显示，他们已完成一项人源化抗CD147单克隆抗体（ Meplazumab，美普拉珠单抗 ）治疗新冠肺炎的小型临床试验( NCT04275245 )，显著改善了新冠肺炎患者的症状，并将病毒核酸转阴时间从平均13天缩短到3天。
美普拉珠单抗的作用靶点为人表皮细胞上的CD147抗原分子。CD147分子是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，与肿瘤的发生、疟原虫的侵袭和病毒感染等有关。3月14日，陈志南院士团队在预印版平台BioRxiv在线发表了一项研究成果，显示新冠病毒的刺突蛋白可特异结合宿主细胞上的受体CD147，介导新冠病毒入侵宿主细胞。该研究表明，除了广为人知的血管紧张素转换酶2（ ACE2 ）途径之外，新冠病毒可通过CD147等新途径入侵宿主细胞。研究人员还发现，美普拉珠单抗可竞争性结合CD147，阻断新冠病毒刺突蛋白与CD147的结合，阻止病毒继续感染新的细胞，显示该抗体具有治疗新冠肺炎的潜力。
在此基础上，空军军医大学陈志南院士等人领导的科研团队近日开展了美普拉珠单抗治疗新冠肺炎的小型临床试验，该临床试验在空军军医大学附属唐都医院开展，共收入了2020年2月3日至10日的17位新冠肺炎患者( 4位普通患者、6位重症患者和7位危重患者 )作为试验组，并以该医院同时期的11位新冠肺炎患者（ 4位普通患者、4位重症患者和3位危重患者 ）作为对照组，患者年龄在18-78岁之间。试验组在试验开展的第1、2和5天分别静脉注射10毫克的美普拉珠单抗，对照组不注射抗体，其他处理程序相同。
经过为期28天的临床治疗，研究人员发现，注射美普拉珠单抗后患者改善速度明显快于对照组，比如试验组改善率在第7、14、21和28天分别达17.6%、47.1%、82.4%和94.1%，而对照组分别为0%、27.3%、54.5%和81.8%；到第28天，试验组中有9位重症和危重患者出院，2位危重患者转为轻症，1位危重患者减轻为重症，而对照组没有一例出院，只有5位重症和危重患者改善为轻症。另外，临床试验结果还显示美普拉珠单抗能显著缩短病毒核酸转阴时间，试验组患者病毒核酸转阴平均3天转阴，而对照组为13天，而且试验组第14天的病毒核酸转阴率达94%，而对照组只有54%。
从目前公布的临床试验结果来看，美普拉珠单抗能显著改善新冠肺炎患者症状，缩短重症和危重患者出院时间和病毒核酸转阴时间，提高重症和危重患者治愈率，而且不良反应较为轻微，具有治疗新冠肺炎重症和危重患者的良好潜力，值得继续开展更大规模的临床试验。
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美国将直接进入临床III期试验

由于在单克隆抗体研发领域拥有巨大优势和坚实基础，美国相关研究机构和医药企业也正在积极开展单克隆抗体的临床试验，甚至将治疗新冠肺炎的单抗疗法直接推入临床III期试验，有望在短时间内完成临床试验。据生物世界（ Bioworld ）网站报道，瑞士罗氏集团下属基因泰克公司于2020年3月16日宣布，将计划于4月份在全球开展一项随机、双盲、安慰剂对照的临床III期试验，用白细胞介素6（ IL-6 ）抑制剂即托珠单抗（ Tocilizumab ）治疗重症新冠肺炎患者，将招募330位患者。
已有研究发现，新冠病毒在侵入人体后引发免疫系统的过度反应，释放大量细胞因子攻击肺部正常组织，由此引发的细胞因子风暴是导致危重患者死亡的重要原因，其中IL-6是参与炎症的主要细胞因子之一，通过阻断IL-6有望减轻过度的免疫反应，对治疗重症或危重新冠肺炎患者有积极疗效。
托珠单抗是一种人源化抗IL-6受体的单克隆抗体，2003年进入临床研究，2010年被美国FDA批准治疗类风湿性关节炎，2017年又被批准治疗接受CAR-T免疫疗法的白血病或淋巴瘤患者所引发的严重细胞因子释放综合征，这也是托珠单抗被用于治疗细胞因子升高的新冠肺炎患者的主要基础。
意大利和美国等国家正在开展托珠单抗的临床试验。基因泰克公司之所以计划直接开展托珠单抗的临床III期试验，是因为托珠单抗之前在治疗细胞分子释放综合征时已表现出较好的临床安全性和疗效，直接进入治疗新冠肺炎细胞因子风暴的临床III期试验，可大大节省临床试验时间，加快该药物的临床应用。
值得一提的是，托珠单抗也被中国卫生健康委员会纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（ 试行第七版 ）》中，用于“双肺广泛病变者及重型患者且实验室检测IL-6水平升高者”的免疫治疗。截止到3月18日，国内已至少有4项托珠单抗治疗新冠肺炎的临床试验正在或即将开展，临床试验申请单位包括中国科技大学附属第一医院、武汉大学中南医院、西安交通大学附属第二医院和上海市第一人民医院，招募的患者将超过400位。
在此前两天，美国制药巨头再生元（ Regeneron ）公司宣布，将与法国赛诺菲（ Sanofi )公司合作开展一项IL-6抑制剂凯夫萨拉（ Kevzara ）治疗重症新冠患者的临床II\III试验，将在美国纽约医疗中心等机构进行，计划招募400位重症患者。凯夫萨拉也是一种治疗类风湿性关节炎的全人源化单克隆抗体药物，2017年获得美国FDA批准。凯夫萨拉同样有望减轻重症新冠肺炎患者的炎症反应。这一临床试验受到美国政府的欢迎，美国卫生与公众服务部表示将对这一临床试验提供全力支持，以保障临床试验的顺利开展。凯夫萨拉还被美国FDA批准用于新冠病毒感染者的检测，该公司计划下个月中旬开始大规模生产，希望到今年夏季末每月能达到数十万剂的产能。
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更多的候选抗体药物

据《华盛顿日报》报道，包括诺贝尔生理或医学奖获得者迈克尔·罗斯巴什（ Michael Rosbash ）在内的12位顶级科学家，近日已向美国政府递交了一份“新冠时代的曼哈顿计划”，这份报告共17页，提出了4个主要建议：一是抗病毒药物研究，二是中和抗体研究，三是疫苗开发，最后是如何重新开放企业和学校。该报告指出，要防止新冠肺炎第二波流行，单克隆抗体是最有希望的抗病毒选项。目前该报告是否得到美国政府的支持还不得而知，但是美国国立卫生研究院所长弗朗西斯·科林斯接受《华尔街日报》采访时表示，他同意其中许多建议。除了上述已批准上市的单克隆抗体药物（ 治疗其他适应症 ）之外，国际上多个研究机构和医药企业正在研发更多的候选单克隆抗体药物。
2020年3月12日，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心（ Erasmus Medical Center ）和乌得勒支大学（ Utrecht University ）的科研人员在预印本网站BioRxiv上发布研究论文，他们利用传统的杂交瘤技术分离出一种能特异中和SARS病毒和新冠病毒的单克隆抗体，该抗体是通过结合冠状病毒刺突蛋白的受体结构域，使得新冠病毒无法结合宿主细胞，因此他们认为这一单克隆抗体具有治疗新冠病毒等类似冠状病毒感染的潜力，也可用于新冠病毒感染者的检测。不过，研究人员仅对该单克隆抗体开展体外细胞实验，该抗体在体内是否具有抑制新冠病毒的功能，还需要更多的动物试验和人体试验数据。荷兰研究人员还希望尽快与医药企业合作，将这一单克隆抗体开发成治疗新冠肺炎的药物。
美国再生元公司更是在日前对媒体表示，该公司的研发人员已分离出数百种可中和新冠病毒的单克隆抗体，目前正在进行分类和鉴定，并从感染新冠肺炎的恢复者血浆中分离出抗体，以期用这些抗体开发用于新冠肺炎的鸡尾酒疗法。
由于能特异抑制新冠病毒或其所产生的细胞因子，随着研究的不断深入，单克隆抗体疗法有望在治愈新冠肺炎重症或危重患者时发挥更重要的作用。