他用几颗柠檬治好流传百年的恶疾，却仍无力阻止大量患者死去
今天是第 16 个国际临床试验日
本文作者：李清晨
今年这个特殊的年份，可能让很多人开始关注医学话题，大家是多么希望医学能够进步的再快一点，老百姓实在是让新冠病毒给折腾惨了。
但好消息似乎偏偏要犹抱琵琶半遮面，好多被公众寄予极大希望的临床试验，又一次次让众人失望。
我们什么时候才能看到曙光？医生什么时候才能有特效药可用？公众什么时候才能得到疫苗的保护？
今天是 2020 年 5 月 20 日，也许你刚刚向心上人表达过爱意，但你是否知道，今天其实是医界的第 16 个国际临床试验日呢？你是否知道这个日子有怎样的来历临床试验对医学进步有何等的意义？
了解到了这些，也许有助于我们更好的理解当下的困局。
第一例临床对照试验
在历史学家看来，欧洲人 18 世纪对海洋的勘察，是立足于经验的理性主义为特色的启蒙时代的必然要求。
这一阶段的航海事业，不仅仅是为了掠夺和征服，也有科学的考量。
因此，船只便成了海上漂流的实验室。
后世的乡愁诗人会将这样远航的轮船描绘为优美的巨轮，但当时身在其中要经历艰苦考验的水手却没那么浪漫，他们只会觉得自己身处在一个漂流的地狱。
1747 年 5 月，隶属于英国海峡舰队的索尔兹伯里号军舰，已经连续航行几周而没有靠岸了。对于在船上服役的 350 名官兵船员而言，这艘只有 45 米长的军舰所能提供的空间，未免太狭小了。
船员们的工作很辛苦，起居舱又脏乱差，食物经常会腐烂……在这样艰苦的环境下，不要说维持正常的作战能力，就是保持不生病怕是就很难了。
6年前，有一位勋爵在环球航行中甚至失去了超过一半的船员，而索尔兹伯里号上也已经有 80 多名船员病倒了——他们也要重蹈覆辙么？
索尔兹伯里号军舰（图源：Journal of the Royal society of Medicine）
这就是 300 多年以前远洋航船上的真实写照，船员的死亡非常普遍，以至于人们早已熟视无睹，因为丰厚的利润早已让资本方无视船员的性命。据估计，只要五艘船中有一艘满载而归，就能令资本方大赚一笔。
当时，索尔兹伯里号军舰上的随船军医是詹姆斯林德（James Lind，1716-1794），这一年已经是他任皇家海军外科医生的第八个年头。
在这八年里，他已经亲眼见到过许多这类病症了，身体虚弱，牙龈溃烂，关节疼痛，皮下出血……林德很确定，这些人得的是坏血病。
其实不止林德对这种病很熟悉，当时的海军军医可能都对这个病不陌生。据估计，1500 年到 1800 年的三百年间，死于坏血病的船员远远多于死于其他疾病的人数。
坏血病的表现（The National Archives UK）
但这种对船员的健康有严重威胁的怪病究竟是什么原因造成的，应该如何治疗，当时的医界却没有正确的认识。
在当时 18 世纪的西医系统，流行用「瘴气理论」来解释这类疾病，医生们认为身体与环境必须保持和谐才能维护健康，而疾病来自身体的腐败。
因此，当时的人们往往在病人身上加以污名，认为是病人的道德败坏和堕落，才导致他们得了这种腐败病。至于治疗方法，更是五花八门各说各的理，令人莫衷一是。
事实上，林德对坏血病的认知也没能跳出前人的窠臼，但他却别出心裁地想验证一下流行的治疗方法究竟哪个比较靠谱。
1747 年 5 月 20 日，林德从发病的船员中选出了 12 名症状比较相似的，每两人一组，共分成 6 组。林德给这 6 组病人，分别施以不同的疗法，让他们在吃船上的伙食之外，额外增加苹果酒、含醋的食品、海水、含大麦汁的混合物、稀释的硫酸、两个橘子加一个柠檬。
这次精心设计过的试验，很快出现了不同的结果。每天额外吃两个橘子加一个柠檬的那俩幸运儿，在第 6 天就恢复了工作能力。
林德其实原计划是观察 14 天，但船上的橘子柠檬不够数，第 6 天就吃完了，但就在这 6 天的时间里，就足够林德得出正确的结论了，即坏血病可以用橘子和柠檬来治疗，而且能治愈。
这项研究被视为第一个临床对照试验，这一成果最后被撰写为论文于 1753 年发表，林德也被认为是临床对照试验历史发展的先驱者之一。为纪念这一历史性事件，欧洲临床研究基础网络联合美国和加拿大，提议将每年的 5 月 20 日定为国际临床试验日。
2005 年，世界卫生组织在布鲁塞尔举行了第一个国际临床试验日的纪念活动，今天是第 16 个国际临床试验日。
2020 年 4 月 27 日，中国国家药品监督管理局与国家卫健委联合发布《药物临床试验质量管理规范》（2020 年 7 月 1 日施行)，这份文件长达 48 页，累计 2 万余字。想对医学临床试验有所了解的朋友们不妨稍微研读一下。
医政医管局官网截图
相比于 200 多年前林德的那次试验，如今对临床试验的要求更复杂和规范，至于 200 多年来，临床试验是如何一步步不断完善发展而来的，那就又是一个复杂曲折的故事了。
我们今天知道，人体如果缺乏维生素 C（也称抗坏血酸），就不能正常合成骨胶原，因此出现一系列相关症状，而治疗坏血病用橘子柠檬有效的原理其实就是补充维生素 C，但维生素 C 直到 1932 年才被分离出来。
童话里都是骗人的
在有关林德的这个故事的缩略版里，结尾通常是这样的：此后，英国海军部下令所有船只都供应柠檬汁，这种致命的疾病便从英国皇家海军中消失了。
这真是一个如童话般完美的结尾，但真相远比故事更曲折。事实上，林德向海军伤病局提出的向船员士兵们提供果汁补给的建议被拒绝了。
很显然，通过一次试验证明橘子和柠檬对坏血病有治疗价值要比说服当权者容易的多，在 1747 年之后，或者说在 1753 年林德将论文发表之后，在海军中根除坏血病已经没有科学障碍了，但对于一个底层的海军军医来说，让上司放弃那些由「时间、习俗和伟大权威」维护着的古老偏见基本上不可能。
詹姆斯林德（图源：RCPE Heritage）
千百年来，士兵都是由较低的社会阶层构成，他们的生命价值被普遍漠视，将军们不认为他们除了当炮灰之外还有什么特别的价值。
在使军队关注普通士兵生命的政治秩序建立之前，为普通士兵提供额外的健康保障被视为一种不必要的浪费，直到他们发现训练和装备一个士兵需要昂贵的花销，才有政客开始尽力保存士兵的生命，而士兵的生命本身被赋予更高的社会价值，则更是相当晚近的事了。
真正利用林德的方法改善海军士兵健康状况的另有其人，他是吉尔伯特布莱恩（Gilbert Blane, 1749~1834），曾是海军总司令的私人医生。
他向当权者建议，维护海员健康不仅是基本的人道问题，也是一种基于国家政治经济需求的自利行为，从国家经济和政治需要来看，保存健康而有活力的海军士兵要比治疗患者和替换死人更划算。
1795 年，布莱恩担任了海军伤病局的主任，他发起了许多必要的改革。此后，海军中坏血病的发病率才开始急剧下降，此时距离林德那次医学试验已经过去 48 年，而林德本人也已经在一年前去世了。
历史不是童话，英雄无需完美，布莱恩是这个故事中被隐形了的英雄。
还有一个有趣的细节是，布莱恩事实上是一位非常关心普通船员士兵的人，但他却总是用冷漠的行为来掩饰这种关心，因此面冷心热的他就在军中赢得了「冻疮」的绰号——英国人的幽默总是那么令人猝不及防。
人们对林德的美化还表现在对他本人的拔高，比如有人将林德表述为一位勇敢反抗权威的人。
但事实上，他之所以用到了柠檬，只是医学界一桩特别幸运的巧合。更重要的是，这一巧合也不是基于科学观念，而是基于他在当时的时代背景下错误的认知，即坏血病是一种腐败病（当时的主流观点），而治疗腐败病需要用到酸这类抗腐败剂加以治疗，所以才选中了柠檬。
颇有些滑稽的是，为了解决柠檬和橘子的保存问题，林德制作了浓缩汁加热封存。可我们知道，这样一来，维生素 C 将被破坏殆尽，根本就不会再有对坏血病的治疗作用了。倘若他的这一主张能够在另一次严谨的临床试验中检验对照一番，他就会发现这个方法不靠谱了。
但可悲的是，可能是因为这种经过加热后的柠檬汁没有表现出良好的疗效，他甚至开始怀疑自己之前那次试验的结论，转而去推荐一些未曾验证过疗效的办法了……果然啊，童话里都是骗人的。（责任编辑：gyouza）
题图来源：INSTITUTE OF NAVAL MEDICINE
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