免疫治疗的「咏春拳」进军头颈部鳞癌
1972 年 12 月，咏春拳一代宗师叶问因患喉癌于香港病逝；喉癌是一种头颈部癌。
在刚刚结束的 ASCO2020 在线科学大会上，PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（俗称「K 药」）单药或联合化疗一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌（r/m HNSCC）的 3 期多中心、随机对照、开放标签的临床研究 KEYNOTE-048 首次公布了 PFS2（无疾病进展生存 2）的研究数据1。
PFS2 定义
PFS2 定义为从随机分组到第一次治疗出现进展后接受二线治疗再次出现疾病进展，或出现任何原因导致的死亡事件。
KEYNOTE-048 研究设计
在 882 例入组患者中，分别有 301 例，281 例和 300 例患者接受了 K 药单药一线治疗 (P 组）， K 药联合化疗方案（P+C 组），和西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU（EXTREME 方案， E 组），共有 442 例患者接受了后续治疗（看表一）。
表一、KEYNOTE-048 研究中二线及后线治疗方案1
在疾病进展后，部分患者接受了多种后线治疗方案。
PFS2: 免疫治疗再次完胜靶向治疗
研究结果显示，在 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 20 和 CPS ≥ 1）的患者中（占所有总人群的 83.2%）， 首选 K 药单药治疗的患者（Pembro 组）的中位 PFS2（CPS ≥ 20，mPFS2, 11.7 [9.1-14.8] 个月；CPS ≥ 1, mPFS2, 9.4 [8.3-10.2] 个月）, 优于首选西妥昔单抗联合化疗方案（EXTREME）的患者（CPS ≥ 20，mPFS2, 9.4 [7.9-10.8] 个月；CPS ≥ 1, mPFS2, 8.8 [8.3-9.8] 个月）。
帕博利珠单抗单药 vs EXTREME 方案
一线治疗 PD-L1 表达阳性人群的 PFS21
K 药联合化疗组（P+C 组）治疗 PD-L1 表达阳性 HNSCC 也获得了相同的结果。
帕博利珠单抗联合化疗 vs EXTREME 治疗
PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 20, CPS ≥ 1）的 PFS21
PFS2 更具临床实践的指导意义
但是 2019 年 ASCO 发布的 KEYNOTE-048 研究的 PFS 数据分析（后续刊登于 2019 年 10 月 31 日的《柳叶刀肿瘤》）显示，K 药单药一线治疗 PD-L1 CPS ≥ 20 人群，以及联合化疗治疗 PD-L1 CPS ≥ 20 人群和总人群的 PFS 虽然相比对照组有获益趋势，但获益并不具有统计学意义的显著性2。
帕博利珠单抗联合化疗 vs EXTREME
在 CPS ≥ 20 和总人群中的 PFS2
帕博利珠单抗单药 vs EXTREME
在 CPS ≥ 20 人群中的 PFS2
在真实世界，在一线治疗出现进展后，患者会改用二线或后线治疗，所以相比 PFS，PFS2 所反映的情景无疑更贴近临床实践，因此，对于临床实践更具指导意义。
在西妥昔单抗联合化疗（EXTREME）组，有一半的人群在出现疾病进展后使用了化疗（34.0%) 和免疫检查点抑制剂 (16.7%）作为二线治疗。在总人群中，相比 5.1 个月的中位 PFS，中位 PFS2 达到 9.0 个月，延长了 3.9 个月。
帕博利珠单抗联合化疗 vs EXTREME
在总人群中的 PFS 21
然而，在总人群中，K 药联合化疗组的 PFS2 为 10.3（9.3-11.9）个月，HR，0.74[95% CI 0.62-0.88]， 相比 EXTREME 方案，疾病进展或死亡风险降低 26%; 相比 4.9（4.7-6.0）个月的 PFS, 延长了 5.1 个月。
在 PD-L1 CPS ≥ 20 人群中， K 药单药组的 PFS 2 为 11.7 [9.1-14.8] 个月，HR，0.64 [95% CI 0.48-0.84]; 相比 EXTREME 方案，疾病进展或死亡风险降低 36%， 相比 5.0（4.8-6.2）个月的 PFS, 延长了 6.7 个月。
帕博利珠单抗 vs EXTREME 方案
在 CPS ≥ 20 人群中的 PFS 21
KEYNOTE-048 研究的 PFS2 数据结果提示，经 K 药联合化疗一线治疗的患者在出现疾病进展后改用化疗、EGFR 抑制剂、或其它免疫检查点抑制剂等二线治疗方案后，相比先使用 EXTREME 一线方案后改用化疗或免疫治疗等方案， 可带来更长期的无疾病进展生存。同样，在 PD-L1 表达阳性人群中，如果先用 K 药，而不是 EXTREME 方案，可带来更长期的无疾病进展生存。
既然在 OS 已完胜，为何还要 PFS2
2019 年 6 月 11 日， 美国 FDA 基于 3 期多中心、随机对照的 KEYNOTE-048 临床研究的总生存（OS）结果，同时批准两个 K 药一线治疗 HNSCC 的适应证：
1. 联合化疗（含铂化疗和 5-FU）一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌；
2. 单药一线治疗 PD-L1 阳性（CPS ≥ 1）的复发或转移性头颈部鳞癌。
KEYNOTE-048 的 OS 研究也于一年前的 ASCO 大会上正式发布，研究结果显示，无论是 K 药单药，还是联合化疗，一线治疗 PD-L1 表达阳性（(CPS ≥ 1 或 CPS ≥ 20）的 r/mHNSCC 带来的 OS 获益显著优于西妥昔单抗联合化疗方案2。
帕博利珠单抗单药（A&B）或联合化疗（C & D) vs EXTREME 方案一线治疗 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 20, A & C, 或 CPS ≥ 1）人群显著改善 OS2
而且 K 药联合化疗一线治疗方案在总人群中的 OS 获益也显著优于西妥昔单抗联合化疗方案2。
帕博利珠单抗联合化疗 vs EXTREME
方案一线治疗 ITT 人群显著改善 OS2
OS 被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，因为它是一个能充分评估患者生存期的终点指标，是在临床研究中评估一个抗肿瘤药物疗效的金标准。
既然 KEYNOTE-048 已经达到了 OS 终点， 一般被用来作为 OS 替代终点的 PFS 即使没有达到研究终点，那又有何妨？
KEYNOTE-048 设立了 OS 和 PFS 双终点，并设立了 14 个研究假设。其中除了 K 药单药一线治疗总人群优于对照组的假设验证失败之外，其它关于 OS 的假设基本都被验证；但没有一个关于 PFS 的假设验证成功了。这与 K 药联合化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌的 KEYNOTE-189 和 KENOTE-407 研究相比完全不同；这两个改变晚期 NSCLC 治疗临床实践的具有里程碑意义的 3 期临床研究结果显示免疫治疗在 OS 和 PFS 双指标上完胜了含铂化疗。
KEYNOTE-189 (A & B )& KEYNOTE-407（C&D）的 OS & PFS3,4
但 KEYNOTE-048 对于 PFS2 这样一个对于指导临床实践更有意义的指标的分析结果与之前 OS 的结果非常一致，再次验证了帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 表达阳性 HNSCC 患者， 以及联合化疗一线治疗所有患者人群相比西妥昔单抗联合化疗（EXTREME）一线治疗方案的优效性。
如果叶问还活着
国家药品监督管理局的官网显示 K 药一线治疗 r/m HNSCC 的适应证申请已于今年 5 月 1 日正式获得受理，并给予加速审批，预计今年有望获批。
目前，我国共有头颈癌患者约 17.6 万人，其中 95% 以上的头颈癌均为鳞状细胞癌。大多数头颈部鳞癌虽经过手术等治疗，可得到缓解，但是最终依旧会发生局部复发和转移， 而在复发或转移后，肿瘤的恶性化程度很高，进展很快。
化疗治疗头颈部癌从上个世纪 70 年代才真正开始，到了 80 年代才有了顺铂和 5 氟尿嘧啶治疗头颈部肿瘤。但在之后，几乎没有太大的进展，在国内的临床实践中使用至今。
咏春拳一代宗师叶问于 1972 年 12 月 1 日病逝，享年 79 岁。因此，叶问在被确诊喉癌时，医生除了建议戒烟或给予甲氨蝶呤，环磷酰胺或 5 氟尿嘧啶化疗方案之外，估计也没有其它更有效的治疗方案可供选择。
如果，那时有 K 药， 或许叶问还能继续弘扬咏春拳， 将中华武术继续发扬光大。
参考文献：
[1] Harrington K et al., KEYNOTE-048: Progression After the Next Line of Therapy Following Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs EXTREME as First-line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, 2020 ASCO, Abstract #6505
[2] Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31. pii: S0140-6736(19)32591-7.
[3] Paz-Ares et all, Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2018;379:2040-51.
[4] Gandhi L et al., Pembrolizuab plus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2018;378:2078-92.
编辑 | 支锦程
题图来源 | 原创设计