这种恐怖的病原菌，全球每年有200万人感染

来源：中国科普博览（ID：kepubolan） 制作：谭芳呈（中科院青岛生物能源与过程研究所分子微生物工程团队） 监制：中国科学院计算机网络信息中心

微生物广泛分布在我们的生活环境中。温泉是嗜热微生物的天堂，朽木是木质素降解菌的梦乡，而医院则是一个病原菌的集结地。

尽管医院每日都会清洁消毒，但环境中还是残留着各种各样的病原微生物。铜绿假单胞杆菌就是医院中常见的一种病原微生物。

Part.1

全球每年有200万人感染上的致病菌
铜绿假单胞杆菌是一种常见的条件致病菌，位于医院的分离菌的首位。广泛的分布在医院的各个角落，容易引起病患伤口的二次感染，以及肺部囊胞性纤维病（cystic fibrosis，CF），同时先天性免疫缺陷或者是因为感冒等导致的免疫力下降的人群感染上该菌的几率则大大增加。
据权威调查统计，全球每年有200万人感染上铜绿假单胞杆菌，造成9万人死亡，患病致死率为4.5%。因此，防治铜绿假单胞杆菌的感染成为全社会迫切解决的问题。

Part. 2

临床上是如何治疗铜绿假单胞杆菌感染？
目前治疗铜绿假单胞杆菌的手段一般是使用抗生素，有广谱类青霉素、三代头孢、四代头孢、单环β-内酰胺类、氨基糖苷类、碳青霉烯类和喹诺酮类。
然而，铜绿假单胞杆菌在与抗生素长期斗争的过程中，自身也变得更加强大了起来，对抗生素的免疫能力不断地提高。因此在临床治疗的过程中，通过不断加大抗生素用量或者使用不同类抗生素来联合杀菌以应对这一问题。不过这也导致铜绿假单胞杆菌的耐药性变得越来越强，而且陷入了一个恶性循环。 526 株铜绿假单胞菌对主要抗菌药物的敏感率 因此，人类不能一味再滥用抗生素，而应该从其他方面寻求突破，比如降低铜绿假单胞杆菌的抗药性。 滥用抗生素导致超级细菌 来源Veer图库

Part. 3

铜绿假单胞杆菌的生物膜 是它的“保护伞”
近年来，科学家们致力于研究耐药机制来寻求降低该菌的耐药性的方法。其耐药机制主要有以下三类：
（1）细菌产生活性酶，如β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等，能够使抗菌药物失去活性。
（2）细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白(PBPs)、DNA螺旋酶等结构发生改变，从而逃避抗菌药物的抗菌作用。
（3）体外形成的生物膜，给细菌提供了一个天然的“保护伞”，从而阻碍了抗生素接触到菌体。目前，国内外的科学家聚焦于如何拿掉“保护伞”来降低其耐药性。 铜绿假单胞菌 图片来源：维基百科
铜绿假单胞杆菌的生物膜主要由多糖组成，伴随着少量的酶和DNA。引起人体感染的铜绿假单胞杆菌是粘液型的，因其分泌产生粘性的褐藻胶多糖而形成生物膜。
褐藻胶是一种线性多糖，具有保水性，能使铜绿假单胞杆菌应对干旱的环境，其粘着性能使铜绿假单胞杆菌紧紧地附着在患者体内，极难清除干净。如果能在生物膜的表面撕开一道“缺口”，为抗生素接触细菌打开“直通道”就好了。
那么褐藻胶作为生物膜的主要成分，是否可以通过降解褐藻胶多糖来破坏生物膜呢？

Part. 4

撕开生物膜“保护伞”的“勇者” ——褐藻胶裂解酶
科学家们用褐藻胶裂解酶配合抗生素作用铜绿假单胞杆菌，结果发现能一定程度上降低细菌的耐药性。这为人类防治铜绿假单胞杆菌的感染带来新的突破。
英国伦敦大学学院儿童健康研究所科学家Alkawash发现，使用褐藻胶裂解酶降解铜绿假单胞杆菌的生物膜，能够提高抗生素治疗CF患者的效果。美国加州海港中心科学家Bayer同样将褐藻胶裂解酶用于降解心膜炎患者体内的铜绿假单胞杆菌的生物膜，促进抗生素的疗效。
中国科学院微生物研究所马旅雁团队发现的糖苷水解酶PslG能够降解铜绿假单胞杆菌PAO1菌株生物膜，通过小鼠实验证明了该酶能够有效清除肠道中的铜绿假单胞杆菌，并提高抗生素的疗效。
不过由于糖基的乙酰化，目前单独使用褐藻胶裂解酶降解细菌型褐藻胶的效率不是很高，因此促进抗生素的疗效还有待提高。
针对这个瓶颈可以有两个努力方向，提高褐藻胶裂解酶活性和褐藻胶的去乙酰化。
目前，中国科学院青岛生物能源与过程研究所的研究人员在褐藻胶去乙酰化研究上取得进展。研究团队在人肠道拟杆菌Bacterides clarus中首次发现了一种水解褐藻胶乙酰基的酯酶。
之后他们与中国科学院微生物研究所马旅雁团队合作发现：联合使用该酶能够大大提高褐藻胶裂解酶降解褐藻胶生物膜的效率，显著降低了假单胞菌对抗生素的耐受性。
目前，褐藻胶裂解酶在临床上的应用还需要更进一步的研究，褐藻胶裂解酶是否能适应人体内复杂的环境，在体内是否能引起免疫反应等都值得更多的思考和研究。
相信在众多科学家们的共同努力之下，铜绿假单胞杆菌终将失去它的“保护伞”，变得不再顽强。

参考文献：

1.Mulcahy, L. R.; Isabella, V. M.; Lewis, K., Pseudomonas aeruginosa biofilms in disease. Microb Ecol 2014, 68 (1), 1-12.

2.马玉琴，罗莉, 526株铜绿假单胞菌感染的分布与耐药性. Central China Medical Journal 2006, (Vol.30), No.2.

3.Alkawash, M. A.; Soothill, J. S.; Schiller, N. L., Alginate lyase enhances antibiotic killing of mucoid Pseudomonas aeruginosa in biofilms. Apmis 2006, 114 (2), 131-138.

4.Bayer, A. S.; Park, S.; Ramos, M. C.; Nast, C. C.; Eftekhar, F.; Schiller, N. L., Effects of Alginase on the Natural-History and Antibiotic-Therapy of Experimental Endocarditis Caused by Mucoid Pseudomonas-Aeruginosa. Infection and Immunity 1992, 60 (10), 3979-3985.

5.Yu, S.; Su, T.; Wu, H.; Liu, S.; Wang, D.; Zhao, T.; Jin, Z.; Du, W.; Zhu, M. J.; Chua, S. L.; Yang, L.; Zhu, D.; Gu, L.; Ma, L. Z., PslG, a self-produced glycosyl hydrolase, triggers biofilm disassembly by disrupting exopolysaccharide matrix. Cell Res 2015, 25 (12), 1352-67.

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