读《计算机辅助药物分子设计》

1.      药物设计方法主要有：基于小分子的药物设计方法和基于受体结构的药物设计方法

1)        基于小分子的药物设计方法（先导化合物的优化），主要包括

l  定量构效关系（QSAR）：将化合物的结构信息，理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究结构和活性间的量变规律

l  药效团模型方法：药效团指的是一系列活性化合物具有的共同特征，这些特征包括特定的化学基团，氢键给体或受体，正电基团，疏水性基团等

2)        基于受体结构的药物设计方法（先导化合物的发现）

l  分子对接：受体和药物分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。确定两个分子正确的相对位置和取向对新药的设计非常重要。

l  从头设计：根据受体的三维结构产生新的先导化合物。

2.      计算化学中的最优方法

1）数值优化方法：

l  基本结构：基于步长和信赖域

l  方法：

n  一元函数最优化：求零点、求函数极值

n  非光滑函数最优化：函数值比较

n  最陡下降

n  共轭梯度法

n  牛顿法

2）非数值优化方法：

             模拟退火、遗传算法、神经网络

3 药代动力学

药代动力学特征：ADME。方法：使用多重线性回归分析，主成分分析，偏最小二乘，模式识别及一些非数值方法

面临挑战：1>某些药代动力学测定实验对外界条件非常敏感，在不同条件下难得到稳定数据。

           2>部分药代动力学特征的实验数据还非常缺乏（2004年）

           3>某些药代动力学过程可能与多种生理学机制相关

特征评估指标：Lipinski提出的“五规则”

              还有脂水分配系数、脑血分配系数、肠通透性、水溶性

4毒性的预测

1)QSAR

2)模式识别：设法找出分子间的共性。基本思路：多采用对比训练集中有活性和无活性两类化合物各种特征出现的频率差。

          步骤：

                                                                   i.              对训练集中分子结构进行分析和比较，以确定有活性和无活性两类化合物中各种特征的统计分布，从而找出有活性化合物的共同特征

                                                                 ii.              根据得到的统计分布，使用合适的统计方法，对某些特征和生物活性数据间进行建模，并使用测试集来检验模型的预测能力。

3)专家系统：分为基于规则的和基于统计的