原发性肝透明细胞癌行腹腔镜手术切除联合TACE治疗1例
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）被WHO（World Health Organization）认定具有五种组织学结构类型和四种细胞学变异特征[1]，其中变异型肝癌在病理学上可分为纤维板层型肝癌、肉瘤样型肝癌、肝胆管复合型肝癌和透明细胞型肝癌[2]，其中原发性透明细胞型肝癌（Primary clear cell carcinoma of the liver，PCCCL）是肝细胞癌的一种罕见的组织类型[3,4]，其发病率约占原发性肝癌的0.4%-37%[3,5-9]，其胞质内富含大量糖原或脂质，苏木精-伊红染色法不染色呈空泡样改变[10,11]，恶性程度低，具备高分化早期肝癌的特征[9]，预后较好，且透明细胞所占比例越高预后越好[12]。
医院曾收治1例罕见的PCCCL，因其肿瘤分型罕见，治疗手段复杂，为避免传统分专科治疗的局限性，更好地给予患者全方位的诊疗服务，遂启动多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT），将肝癌诊疗传统的“一对一”模式转变为“多对一”模式和“联邦制”模式，真正达到以病人为中心。应用腹腔镜下肝透明细胞癌切除术联合术后规律三次行肝动脉化疗栓塞术（Transarterial chemoembolization，TACE）治疗。
1.病例简介
患者：女，71岁，2016年02月23日以“上腹疼痛，偶有恶心1月余，”之主诉入院。既往高血压病史20余年，糖尿病病史10余年，无肝炎病史。腹部查体未见明显异常。血生化检查和肿瘤标记物检测均未见明显异常。住院查肝胆脾胰超声，及肝脏增强MRI提示肝左叶占位，大小约91×53mm，肝癌可能性大，局部侵犯胃窦部前壁不除外。腹膜后左侧肾上腺前方小淋巴结；腹腔内、肝门区多发淋巴结肿大。
2.MDT讨论
2.1．诊断
2.1.1术前超声检查：于肝左外叶见一低回声，大小93×45mm，边界清晰，形态不规则，回声欠均匀，略向外凸，可见血流信号。超声诊断：肝内实性占位病变（肝癌不除外）。
2.1.2术前增强MRI检查：（2016-02-26）肝左叶可见肿块影，大小约91×53mm，T1WI为不均匀低信号，T2WI为不均匀高信号，增强扫描可见条状、网状明显强化影，静脉期及延迟期信号降低，肿块与胃窦部前壁分界不清。腹膜后左侧肾上腺前方可见小淋巴结。腹腔内、肝门区可见多发增大的淋巴结影，DWI为高信号，较大者大小为25×14mm（图1）。增强MRI诊断：肝左叶肿块，考虑肝癌可能性大，局部侵犯胃窦部前壁不除外。腹膜后左侧肾上腺前方小淋巴结；腹腔内、肝门区多发淋巴结肿大。
2.1.3MDT意见：该病例患者肝肿瘤为单发孤立性占位，肿瘤位于肝左叶，原发性肝癌可能性大。肿瘤的具体分型需活检或者术后病理确诊。
2.1.4入院诊断：肝左叶占位，腹腔多发淋巴结肿大；高血压3级 极高危；2型糖尿病。
2.2.治疗
2.2.1MDT意见：患者肝左叶肿瘤体积较大，MRI显示肿瘤局部有可能已侵犯胃窦部前壁，需要行肝肿瘤切除术同时备行同期行局部胃切除手术；同时，该患者还合并有腹腔、肝门区多发淋巴结肿大，考虑已有远处转移，术后应定期复查监测肝内转移灶，对肝内转移病灶可行肝动脉化疗栓塞术，抑制肿瘤生长，延长患者生存时间。TACE术，是将化疗药物与碘化油混合，并将混合物作为乳剂注入肿瘤的滋养动脉，随后使用明胶海绵颗粒，聚乙烯醇颗粒或微球体进行动脉栓塞。通过肿瘤化疗与肿瘤组织选择性缺血的联合作用实现肿瘤坏死。对于该病例的手术切除后TACE治疗的应用策略，可按需重复治疗残留或复发性肿瘤，
2.2.2治疗过程 ：患者于2016年3月8日行腹腔镜下肝透明细胞癌根治术+肠粘连松解术+区域淋巴结清扫术，术中明确腹腔多发淋巴结肿大，术中未见肿瘤侵犯胃窦部前壁。术后病理：（肝肿物）中-低肝细胞癌（透明细胞癌亚型为主）（图2），侵犯肝被膜，可见卫星结节，可凝脉管内癌栓，剥离缘未见癌组织。送检淋巴结未见癌转移。术后诊断：肝左叶原发性透明细胞癌（pT2N0M0 G2-3）。
腹腔镜术后2月复查增强MRI（2016-05-04）：肝癌切除术后改变；肝右叶膈顶下结节灶，较前（2016-2-26）新发，考虑为肝癌或肝内转移癌；腹腔内、肝门区多发稍大淋巴结，较前稍减少；腹膜后左侧肾上腺前方小淋巴结（图3）。遂于2016年5月1日行TACE治疗，经导管注入奥沙利铂150mg、雷替曲塞4mg、吡柔比星20mg+超化碘油6ml。
第一次TACE术后2月复查增强MRI（2016-07-22）：肝癌术后改变；肝内多发结节，较前2016-05-04增多，考虑肝癌复发或转移可能性大；肝Ⅶ、Ⅷ段斑片状异常信号，考虑介入术后改变可能性大（图4）。于2016年7月27日行第二次TACE治疗，经肝总动脉缓慢注入奥沙利铂150mg、雷替曲塞4mg，超选择插入2支肿瘤供血动脉缓慢注入吡柔比星10mg+超化碘油8ml栓塞。
第二次TACE术后3月复查增强MRI（2016-10-17）：肝癌术后改变，肝内多发结节，考虑肝癌复发或肝内转移瘤，较前（2016-07-22）范围明显增大；肝右叶异常信号，较前变化不大，考虑术后改变可能性大（图5）。2016年10月21日行第三次TACE治疗（微导管超选肿瘤血管，注入奥沙利铂150ml，亚叶酸钙150mg，氟尿嘧啶1.0mg，及碘化油10ml加表柔比星10mg化疗乳剂栓塞）。
2.3 随访 患者2017年2月3日入院复查，腹部B超显示：肝左外叶术后改变；肝内实质占位性病变。上腹部CT显示：肝术后改变；肝多发占位性病变并部分病灶内高密度影，肿瘤并部分瘤内出血可能性大；腹腔内多发结节，考虑转移灶可能。检查结束后出院，未再入院治疗及复查。后失访。
图1 增强磁共振显示肝左叶占位性病变 A.T1WI.增强脂肪饱和动脉期，B.T1WI.增强脂肪饱和静脉期
图2术后病理切片显示：肿瘤细胞呈腺泡状、条索状排列，大部分癌细胞胞浆透明，核大，可见瘤巨细胞（HE染色 ×200）
图3增强磁共振图像：A. 肝右叶膈顶下一个肝结节（白色箭头所指）B.冠状位显示肝结节（白色箭头所指）
图4 增强磁共振图像：A. 肝动脉期肝右叶有三个肝结节强化；B. 冠状位显示肝右叶三个肝结节
图5增强磁共振图像：A.肝动脉期肝右叶有三个肝结节强化；B. 冠状位显示肝右叶三个肝结节
3.讨论
透明细胞癌是一类富含透明细胞成分的上皮源性恶性肿瘤，肿瘤细胞胞浆内可见富含糖原存在，少数缺乏糖原表现为线粒体囊性扩张，形态较为独特[1]。在临床上，透明细胞癌常原发于肾脏和卵巢，其中70%-80%肾细胞癌为透明细胞癌类型[13]，少数也可见于甲状腺、乳腺、子宫内膜、子宫颈、尿道、阴道等，而原发于肝脏的透明细胞癌临床十分罕见。因此，发现肝透明细胞癌时，要首先明确是原发性透明细胞型肝癌，还是转移来源的透明细胞癌，尤其是特别容易发生的肾透明细胞癌肝转移。对于该问题的解决，有文献报道可通过免疫学检查明确其诊断，并且免疫组化检查的灵敏度和特异度均在90%～95%以上，是鉴别诊断的可靠依据，并且有学者发现来源于肝细胞的原发性透明细胞型肝癌，可产生胆汁，而转移癌细胞不产生胆汁，并且一般癌细胞浆不充满粉红色粗颗粒[14-15]。对于应用上述方法鉴别原发或转移透明细胞癌仍存在困难的病例，Oliveira 等建议采用白蛋白mRNA原位杂交技术可进一步鉴别[16]。
对于PCCCL的临床特征并无特异性，同普通型肝细胞癌类似。Liu等研究显示PCCCL多见于男性患者，肿瘤相关抗原可无异常表现；透明细胞型肝癌的1、3、5年总生存率可达81%、53%、39%[17]，而普通型肝细胞癌相应为76%、46%、23%，提示透明细胞型肝癌预后好于普通型肝细胞癌，且透明细胞的比例越高预后越好[12]。还有学者提出PCCCL有自发性退化的报道[18]，推测其原因可能与代谢紊乱有关，也提示透明细胞型肝癌有较好的预后。
对于PCCCL的影像学诊断，因为PCCCL胞质内含有大量糖原及一定量的脂质[19]，从而使其在影像学磁共振表现上具有一定的特征。有文献报道，透明细胞具有缩短组织T1值的作用，使肿瘤的T1信号有所增高，从而在T1WI上病灶呈稍高信号[20]。本例患者术前影像学检查高度怀疑为肝癌，可见，即使PCCCL与HCC组织成分有所不同，但影像学上与肝脏良性肿瘤还是易于区分的。
与HCC相比，PCCCL这种低度恶性的肿瘤，当肿瘤孤立性的位于肝左叶可行腹腔镜肝左叶切除术，而对于肿瘤孤立性的位于肝右叶可行开腹肝肿物切除术，不需要行规则肝段切除，以防术后肝功能失代偿。手术切除术后总体预后要好于普通型HCC，且更趋于晚期复发[21]。本例PCCCL患者的特点是原发肿瘤较大，初诊时已有腹腔内转移，因此在切除术后定期复查并根据肝内病灶情况给予TACE治疗，对于控制肝内转移或残存瘤灶实属必要。但受患者肝功能所限，未能定期进行TACE治疗；同时，PCCCL对化疗并不敏感，因此患者肝内转移灶一直在进展。Li等对214例PCCCL进行了回顾性分析，结果表明：对于手术切除术后复发的病例应首选再次手术治疗，如无再次手术治疗指征的可选择射频消融及无水乙醇注射，而TACE对术后复发病例的疗效不如前几种治疗方法[22]。
总之，PCCCL是一种组织类型特殊又极其罕见的原发性肝癌，临床表现无特异性，肿瘤标记物一般无特异性升高，其确诊需要以病理学结果为依据。手术切除时PCCCL的首选治疗手段，对于术后复发或肝内转移的患者，可采用射频消融、无水乙醇注射、TECA等方法联合的综合治疗手段。鉴于PCCCL的发病率较低，临床诊治经验不足，对于其中晚期患者的有效治疗手段仍需进一步探讨。
参考文献
[1] Kilinc N,YalK, Degertekin H,et al. Clear cell carcinoma of the liver: a case report [J].Turk J Gastroenterol,2003;14( 3) :211- 2114．
[2]Chung YE, Park M, Park YN, et al. Hepatocellular carcinoma variants:radiologic-pathologic correlation[J]. AJR Am J Roentgenol, 2009,193(1):W7-W13.
[3]Lai CL, Wu PC, Lam KC, et al. Histologic prognostic indicators in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer, 1979,44(5):1677-1683.
[4]Schaff Z, Kovalszky I, Lotz G, et a1.Hepatocellular carcinoma-from macroscopy to molecular pathology[J]. Orv Hetil, 2010,151(24):982-989.
[5]Adamek HE, Spiethoff A, Kaufmann V, et al. Primary clear cell carcinoma of noncirrhotic liver: immunohistochemical discrimination of hepatocellular and cholangiocellular origin[J]. Dig Dis Sci, 1998; 43(1):33-38.
[6]Buchanan TF Jr, Huvos AG. Clear-cell carcinoma of the liver. A clinicopathologic study of 13 patients[J]. Am J Clin Pathol 1974;61(4):529-539.
[7]Emile JF, Lemoine A, Azoulay D, et al. Histological, genomic and clinical heterogeneity of clear cell hepatocellular carcinoma[J]. Histopathology, 2001,38(3):225-231.
[8]Kashala LO, Conne B, Kalengayi MM, et al. Histopathologic features of hepatocellular carcinoma in Zaire[J]. Cancer, 1990,65(1):130-134.
[9]Takahashi A, Saito H, Kanno Y, et al. Case of clear-cell hepatocellular carcinoma that developed in the normal liver of a middle-aged women[J].World J Gastroenterol,2008,14(1):129-131.
[10]Orsatti G, Arnold MM, Paronetto F. DNA image cytometric analysis of primary clear cell carcinoma of the liver[J]. Arch Pathol Lab Med, 1994, 118(12):1226-1229.
[11]Wu PC, Lai CL, Lam KC, et a1. Clear cell carcinoma of liver,an ultrastructural study[J].Cancer,1983,52(3):504-507．
[12]Ji S, Li Q, Dong H. Therapy and prognostic features of primary clear cell carcinoma of the liver[J]. World J Gastroenterol, 2010,16(6):764-769.
[13]Ranieri E, Gigante M, Storkus WJ, et al. Translational mini-reviewseries on vaccines: Dendritic cell-based vaccines in renal cancer[J].Clin Exp Immunol, 2007,147(3): 395 -400．
[14]Murakata LA, Ishak KG, Nzeako UC. Clear cell carcinoma of theliver: a comparative immunohistochemical study with renal dearcell carcinoma[J]. Mod Pathol,2000,13(8): 874 -881．
[15]Shah S, Gupta S, Shet T, et al. Metastatic clear cell variant of hepatocellularcarcinoma with an occult hepatic primary[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2005,4(2): 306-307．
[16]Oliveira AM, Erickson LA, Burgart LJ, et al. Differentiation of primaryand metastatic clear cell tumors in the liver by in situhybridizationfor albumin messenger RNA[J].Am J Surg Pathol, 2000, 2( 4): 177 -182．
[17]Liu Z, Ma W, Li H, et al. Clinicopathological and prognostic features of primary clear cell carcinoma of the liver[J].Hepatol Res,2008,38(3):291-299.
[18]Jeon SW ,Lee MK, Lee YD, et al. Clear cell hepatocellular carcinoma with spontaneous regression of primary and metastatic lesions[J].Korean J Intern Med,2005,20(3):268-273.
[19]Lao XM, Zhang YQ, Jin X, et a1.Primary clear cell carcinoma of liver clinicopathologic features and surgical results of 18 cases[J]. Hepatogastroenterology, 2006, 53(67): 128-132.
[20]Inoue E, Kuroda C, Fujita M, et a1. MR features of various histologica1 grades of small hepatocellular carcinoma.J Comput[J] Assist Tomogr,1993,17(1):75-79.
[21]Li T, Fan J, Qin LX, et a1. Risk factors, prognosis, and management of early and late intrahepatic recurrence after resection of primary clear cell carcinoma of the liver[J].Ann Surg Ocol, 2011, 18(7): 1955-1963.
[22] Li T1, Fan J, Qin LX, et al. Risk factors, prognosis, and management of early and late intrahepatic recurrence after resection of primary clear cell carcinoma of the liver[J]. Ann Surg Oncol, 2011,18(7):1955-1963.