大家好，本周分享的是发表在nature biotechnology上面的一篇关于计算辅助设计嵌合抗体受体的文章，题目是A computationally designed chimeric antigen receptor provides asmall-molecule safety switch for T-cell therapy，通讯作者是来自洛桑大学路德维希癌症研究所的Melita Irving教授和George Coukos教授，以及洛桑联邦理工学院的Bruno E. Correia教授。前两位教授所属的研究所主要致力于肿瘤免疫学的研究以及新型免疫疗法的设计和开发，Bruno E. Correia教授的课题组的主要研究方向是蛋白质设计。

CAR-T疗法，全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），是指通过对T细胞进行设计表达CAR受体蛋白，将负责抗原结合与负责T细胞信号传导的胞内域连接，使T细胞能够识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原）快速做出响应。CAR-T疗法可以在慢性和急性B细胞白血病中介导有效持久的应答，然而它同时也存在着很大的副作用和安全问题。比如由于至今所靶向的实体瘤的抗原也在很多健康组织中存在，有可能导致靶向非肿瘤组织的毒性。因此，开发能够根据需要控制CAR-T细胞活性的手段可以大大加速细胞免疫疗法的临床发展。目前研究者们报道了许多CAR-T细胞控制和安全系统，包括药物诱导的自杀开关，共抑制受体(i)CARs和分离信号CAR-T细胞等。

最近有报道实现了抗原存在下由小分子介导的异二聚作用激活T细胞的ON-switch CARs，但是存在小分子半衰期短的问题。本文作者介绍了一种计算辅助设计的STOP-switch CAR-T细胞控制系统，其中抗原结合和T细胞活化分别由识别（R链）和信号传导（S链）编码。通过将经过计算设计的蛋白质对插入两个CAR链的胞内域，这两条链可以自发地形成具有功能的异二聚体，而加入小分子可以特异性破坏二聚体。因此，STOP-CAR具有暂时调低T细胞功能的可能性，而不是像自杀开关那样完全消除功能。
为了发展具有临床前景的STOP-CAR，作者尝试利用CDH系统（一种蛋白质异源二聚体，可以通过小分子诱导分解成两个单体），要求其组分为人源蛋白质且残基替代数目最少，以减少患者转基因免疫排斥的风险。对于CDH的设计，他们希望使用折叠良好的球形结构域以降低干扰突触附近的T细胞信号传导的可能性，以及使用具有半衰期较长且人体中有良好耐受性的临床适用的小分子。