袁瑛教授：2020 CSCO结直肠癌诊疗指南8大更新要点解读

受疫情影响，2020 BOC/BOA在线上举行，会议内容主要包括各肿瘤领域最重磅研究进展、中国年度研究进展和2020版指南更新解读三个方面，会议期间，浙江大学医学院附属第二医院的袁瑛教授详细解读了 CSCO结直肠癌诊疗指南2020版。详情如下。

结直肠癌诊疗指南包括五个方面的主要内容：指南总则、MDT原则、筛查和遗传学，影像学诊断与病理学诊断，非转移性结肠癌的治疗原则，转移性结肠癌的治疗原则，直肠癌的治疗原则。

影像学部分

在病理学部分，腺瘤局部切除标本和根治术后标本的镜下检查新增“肿瘤出芽”（I级推荐）；
对根治术后标准增加MSI检测（I级推荐）和”RAS+BRAF”基因突变检测（II级推荐）；
转移性结直肠癌手术/活检标本增加“HER2状态和NTRK融合检测”（III级推荐）；
更新附表2结直肠癌WHO组织学分型和附表3组织学分级与组织学分型的关系。

治疗部分

转移性结直肠癌的治疗原则为根据转移部位、数量、可切除性和预后特点进行分类以指导治疗。
在初始可切除患者中，治疗原则为根治性手术切除+围手术期化疗，对于原发灶有症状患者，首先要进行原发灶的评估，无症状患者就要进行转移病灶的CRS风险评估，以指导治疗决策。
对于初始不可切除结直肠癌患者，潜在可切除患者争取获得NED，治疗策略为转化性化疗+局部治疗+术后化疗；而无切除可能患者的治疗策略为姑息性化疗±局部治疗。对于需进行姑息一线治疗的患者，需综合考量患者特征、肿瘤特征和治疗特征，治疗强度包括三药、两药和单药治疗。

更新要点

1. 术后辅助化疗部分，基于IDEA研究结果，增加了高危II期（除外T4）患者可考虑3个月的CapaOX方案辅助化疗。
2. 对于潜在可切除患者的治疗：将所有的单纯两药化疗均从I级推荐改为II级推荐。
3. 姑息治疗二线治疗和三线治疗方案：对于RAS野生/BRAF V600E突变患者增加达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗治疗的III级推荐（2B类证据）。
4. 姑息治疗三线方案：增加曲氟尿苷替匹嘧啶TAS-102的I级推荐（1A类证据）。
5. 姑息治疗三线方案：增加抗HER2治疗（HER2扩增）的III级推荐（2B类证据）。
6. 转移性结直肠癌的常用全身治疗方案：FOLFOXIRI的具体剂量中将5-FU泵剂量修改为2400-3200mg/m2
7. CT3/cT4N+直肠癌的治疗原则：基于中国的FOWARC研究和CinClare研究结果修订相应的注释：保肛有困难且有强烈保肛意愿的患者，可考虑手术前给予更高强度的治疗方案。如放疗同时应用较高pCR率或伊立替康或间隔期联合化疗包括全称新辅助治疗。
8.注释：增加关于HER2检测的内容，鼓励患者参加临床试验：标准治疗失败后或入组临床试验前，患者可考虑HER2免疫组化检测及在有资质的检测机构进行第二代测序（NGS）。建议鼓励患者在自愿前提下参见与病情相符的临床试验。

相关研究进展

IDEA研究

2019年ASCO大会上公布的IDEA研究显示，在高危II期的总人群中，3个月辅助化疗非劣效于6个月辅助化疗不成立，但若采用CapeOX辅助化疗方案，3个月辅助化疗方案可代替6个月方案，若采用FOLFOX辅助化疗，6个月疗效更优。
IDEA研究旨在评估医生选择的氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX）方案或卡培他滨+奥沙利铂（CAPOX）辅助方案，3个月对比6个月的3年无病生存期(DFS)结果。
有四项研究（TOSCA、SCOT、HORG、ACHIEVE2）入组了高危II期患者，共纳入3273例患者，在总体ITT人群中，3个月和6个月辅助治疗的5年DFS分别为80.7%和83.9%，非劣效性不成立，根据治疗方案分层的结果显示，3个月和6个月CAPOX方案的5年DFS分别为81.7%和82%，两条曲线很接近，而3个月和6个月FOLFOX方案的5年DFS分别为79.2%和86.5%，可见，不同辅助治疗的结果也不同。

基于日本开展的ACHIEVE-2研究结果，指南推荐中高危II期可采用3个月CapaOX方案辅助化疗剔除了T4人群。

三药联合研究进展

2015年发表在JCO的一项研究纳入43例BRAF V600E转移性结直肠癌患者，达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗治疗二线或三线及以上患者的ORR为12%，缓解持续时间超过36个月，56%患者达疾病稳定。
三药联合更重要的证据来自BEACON CRC研究，这是一项多中心、随机、开放、3臂、III期临床研究，旨在评估BRAF抑制剂encorafenib+西妥昔单抗±MEK抑制剂binimetinib对比伊立替康或FOLFIRI（研究者选择）+西妥昔单抗（对照组）用于BRAF V600E突变mCRC患者的疗效，结果显示，三药联合可改善BRAF V600E突变mCRC患者的OS和ORR。
基于达拉菲尼和曲美替尼今年将在中国上市，考虑到药物可及性问题，今年指南将达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗纳入这部分患者的III级推荐。

TAS-102研究进展

国际RECOURSE研究和亚太TERRA研究分别纳入800例和406例mCRC患者，旨在探讨后线TAS-102对比安慰剂的疗效。RECOURSE研究显示TAS-102可降低疾病进展风险52%，降低死亡风险32%，TERRA显示TAS-102可降低疾病进展风险达57%，降低死亡风险21%。

抗HER2治疗研究进展

HER2变异（包括HER2扩增、突变、融合）约占结直肠癌的5%，其中HER2扩增约占3%。II期HERACLES研究评估了曲妥珠单抗+拉帕替尼用于KRAS野生型HER2阳性mCRC患者的疗效和安全性。结果显示，联合治疗的ORR达30%，中位PFS为21周。
MyPathway是首个探讨帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者疗效的临床研究（无论KRAS突变状态），是一项IIA期篮式研究，探索了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗用于HER2扩增转移性结直肠癌患者的疗效。结果显示，38％的HER2扩增结直肠癌患者产生PR，达到研究的主要终点。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的ORR为32%（18/57），其中1例（2％）患者CR，17例（29％）患者PR，25例（44％）患者达到SD。中位缓解持续时间为5.9个月，4例（22％）患者的缓解持续时间超过12个月。中位PFS为2.9个月，中位OS为11.5个月。
此外，2019年ESMO大会上公布了三项单臂研究，都是针对HER2扩增、标准治疗失败后的晚期结直肠癌。

中国FOWARC研究和CinClare研究

FORWARC研究将II-III期直肠癌患者随机分组，分别予以5-FU单药化疗联合放疗(A组)、mFOLFOX6(奥沙利铂、5-FU、四氢叶酸)化疗联合放疗(B组)及单纯mFOLFOX6化疗(C组)。初步结果显示，三组pCR率依次为14.3%、28.0%、6.1%，A、B两组术后并发症（吻合口瘘和切口感染)均高于C组。
CinClare研究是一项III期临床研究，本研究根据UGT1A1突变状态，对比了卡培他滨联合（B组）或不联合（A组）伊立替康在局部进展期直肠癌新辅助放化疗的疗效和安全性。结果显示，组A和组B接受手术患者分别为86.5%和88.2%，其中经腹会阴联合切除者分为别38.9%和30.5%。组A和组B的pCR率分别为17.5%和33.8%（p=0.001）。两组分别有4例和6例患者临床完全缓解（CR）超过12个月。