临床药物对大鼠的长期毒性实验

A公司一直从事新药的研制与开发工作，每种新药的临床前安全性基本上都要通过设计动物试验来进行测定。本试验是该公司为了测定公司研制的新药Y的临床安全性而开展的一项大鼠长期毒性试验。由于不同剂量的药物给予大鼠之后，从医学的角度来说一般大鼠的体重变化与药物毒性间有较强的关系，所以可以通过大鼠体重指标来确定无毒反应的剂量范围，以评估新药的安全性。
大鼠选取体重为100-140g的大鼠120只，分成4组，分别为高、中、低及对照组，各组大鼠均为30只，组内雄雌大鼠各半，数据见附件。数据编码说明：
时间：从0-26周
性别：0-雌性大鼠，1-雄性大鼠
体重3：高剂量组（15mg/kg）的体重（从0-26周）
体重2：中剂量组（7.5mg/kg）的体重（从0-26周）
体重1：低剂量组（3.75mg/kg）的体重（从0-26周）
体重0：对照组，给药为生理盐水的体重（从0-26周）
问题：
（1） 选定的受试大鼠是否符合试验要求；
（2） 用药后大鼠无毒反应剂量、毒性反应剂量及安全范围；
（3） 建立各组大鼠体重与时间的关系，并确定该新药Y的无毒反应剂量和毒性反应剂量。
本题为统计问题，主要用SPSS进行求解，数据预处理见附录
解（1）问受试大鼠是否符合实验要求，主要是询问第0周时的各组大鼠分配控制情况是否一致，主要包括各组大鼠总只数，雌雄性比例，初始体重。
第0周大鼠各体重列表

体重3，2，1，0的大鼠的总只数，雌雄比例：

从上表可以看出，组大鼠总只数，雌雄性比例完全一致。在此前先检验各组大鼠体重是否符合正态分布。查看正态性检验结果，由于样本数较小，以K-S结果为准，sig均大于>0.05，均服从正态分布。

检验四组初始体重是否相等可以先计算出整体样本的均值，然后用单个正态总体样本均值t检验法检验4组是否都与总体均值相同。因为SPSS只能成列检验，所以我们将4组体重并列在一列以计算其平均值。
4组大鼠的体重总均值如图

各组大鼠的体重均值如图

各组大鼠的体重与样本总体均值的t检验如下：



sig均大于>0.05，决策均不拒绝原假设。所以四组老鼠的均值均在95%的置信区间内等于四组大鼠的总平均值。
结论:四组大鼠均符合实验要求
（2）询问是否有毒则可以将高，中，低剂量组分别与对照组进行t检验。若有毒，则对体重的影响明显，若无毒则影响不明显。至于影响明显与否可以用t检验中的sig来刻画，我们事先画出雌雄的体重随时间分布的散点图，可以非常明显地看出雌雄性的体重增长速率是不同的。


雌鼠：
对雌鼠对照组进行统计：

对本实验中所选的雌性受试大鼠进行双侧检验


可以看出对于雌性大鼠，在低剂量到中剂量是无毒的，从中剂量到高剂量是有毒的。
雄鼠：
对雌鼠对照组进行统计：

对本实验中所选的熊性受试大鼠进行双侧检验


可以看出对于雄性大鼠，在低剂量到中剂量是无毒的，从中剂量到高剂量是有毒的。
结论：对于实验大鼠，在低剂量到中剂量是无毒的，从中剂量到高剂量是有毒的。
（3）由SPSS可以直接算出各组大鼠体重随时间变化的方程

因为组数过多，在此不做一一叙述。

比较雌性大鼠的体重随的时间变化的方程的系数的相似度。
可以轻易地出：对于实验大鼠，在低剂量到中剂量是无毒的，从中剂量到高剂量是有毒的。

附录：
观察原始数据雌雄性老鼠的体重随时间变化折线图：


可以知道对于雌性大鼠，其体重在12周是异常的，应该予以删除。
其余的异常数据用随机填补法。
原始数据及其他数据见附件