2020-02-01

刺突蛋白（SPIKE）阻滞剂，一路做3CLPro蛋白酶的抑制剂小分子。

伦地西韦，3CLpro-1和一种新型乙烯砜蛋白酶抑制剂。

我们当时是做 RNA和蛋白序列上的分析比较。

首先，比较得出新型冠状病毒跟SARS病毒是最高度同源。然后，我们选择了Spike（刺突蛋白）, RdRp（RNA复制酶）, 3CLpro和 PLpro四种蛋白做为靶点，去分析它们在两种病毒中的相似性，以及对活性中心的影响，做更深入的比较。

最终得出，两种病毒的刺突蛋白没有什么同源性，特别是结合点，所以寻找刺突蛋白阻滞剂的路并不通。但好在，我们也同时发现，RNA复制酶和两个主要蛋白酶3CLpro和 PLpro不仅高序列相似性，模拟结构相似性也高度一致，为生物制剂和环状多肽类药物提供了潜在靶点。而序列和结构的高度一致性，也表明针对SARS这些酶的小分子药物，基本不需要任何顾虑，就可以用在新型冠状病毒的治疗上。

新型冠状病毒上刺突蛋白的变异意味着什么？

在调研的过程中，我们将新型冠状病毒与SARS病毒做了比较。针对刺突蛋白这一块，当时比较结果出来时，我们是非常震惊的。因为新型冠状病毒上的刺突蛋白内在结合人的受体的部分出现了大量非保守性突变。这意味着，现在已有的针对SARS这一块的药物，对新型冠状病毒基本可以判定没有用。

事实上，在我们研究结果出来之前，中国国内已经有几篇文章显示相关人员在实验室做了简单的比对，但他们并没有留意到一些重要氨基酸的突变。因此，对于目前人们预测新型冠状病毒的受体结合区域与ACE2受体的相互作用将弱于SARS冠状病毒这一观点，我是持怀疑态度的。

伦地西韦是对RNA复制酶有抑制作用，并且表现极佳。而像其他的主要蛋白酶，则是因为现在研究还不够，没有特别好的小分子药物可以抑制。

其次是伦地西韦经过了第Ⅰ、Ⅱ期临床实验，其中就有针对毒理性的试验。目前，该药已经被用到感染MERS病毒的患者身上。现在看，它对人体并没带来太大的伤害性。

但如果说没有副作用也是不负责任的。因为该药是抑制RNA合成的一个小分子，所以对人体是肯定有影响的，具体得看药理毒理评价。

核酸链间腺嘌呤和尿嘧啶（RNA）或胸腺嘧啶（DNA）以及鸟嘌呤和胞嘧啶的专一氢链结合。分子杂交技术就是根据碱基配对的原理设计的。碱基配对后形成碱基对（basepair，bp），常用作DNA分子的量度，如人类的线粒体DNA为16569bp。配对的碱基互称互补碱基（complementary base），若一条核酸链的碱基序列与另一条核酸链的碱基序列反平行配对，则二者互称互补链（complementary strand），如与RNA互补的DNA称互补DNA（cDNA）