Nutritional status deteriorates as the severity of diabetic foot ulcers increases and independently associates with prognosis
营养状况随着糖尿病足溃疡严重程度的增加而恶化，并与预后独立相关
EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 5: 215-222, 2013
【摘要】
糖尿病足溃疡（DFU）的预后仍然很差。营养状况尚未被确定为影响DFU结果的因素之一。因此，分析了与营养状况和结局相关的指标以调查它们之间的关系。通过以下方法对总共192例Wagner 1-5级溃疡住院患者和60例Wagner 0级溃疡（均患有2型糖尿病）患者进行了以下评估：主观整体评估（SGA），人体测量，生化指标和体检评估营养状况，感染严重程度和并发症。记录患者预后为溃疡愈合，并对患者进行随访6个月或直到伤口愈合。
DFU患者的营养不良百分比为62.0％。 SGA与感染（r = 0.64）、结局（r = 0.37）和BMI（r = -0.36）密切相关，所有P <0.001。营养不良会增加不良结局的风险[比值比（OR），10.6，P <0.001]。DFU患者的营养状况与感染的严重程度和预后独立相关（均P <0.001），Wagner等级和营养状态（SGA）是患者预后的独立危险因素（均P <0.001）。营养状况随着DFU严重程度的增加而恶化，营养不良是预后不良的预兆。
介绍
在世界范围内，糖尿病患者（DM）的数量正在迅速增加。中国糖尿病的患病率从1994年的2.5％增加到2008年的9.7％（1,2），而糖尿病足溃疡（DFU）的发病率同时增加（3）。尽管我们对DM晚期并发症的理解和治疗有所改善，但DFU的预后仍然很差（4）。作为糖尿病的常见和严重并发症，DFU与高死亡率相关（5）。
糖尿病患者通常被认为摄入了过多的食物，因此需要药物营养疗法来帮助糖尿病患者达到血糖目标（6）。先前的研究表明，重症、患有癌症或终末期肾脏疾病的手术患者的营养状况与并发症的发生、住院时间、预期寿命和总结果显著相关（7-10） ;当合并糖尿病时，上述所有情况都会恶化。在临床实践中，与非DFU患者相比，更少的DFU患者达到血糖目标，更多的患者患有血管并发症和感染，或营养状况不佳。这些给治疗带来更大的困难。应限制热量的摄入以达到血糖和相关代谢指标的目标，而蛋白质的摄入应仅限于减少蛋白尿并改善糖尿病肾病（DN）的预后。然而，由于感染引起的额外能量消耗需要增加能量吸收，并且在手术后，患者需要足够的营养以恢复（11）。
糖尿病过程中的体重减轻反映了身体成分和功能的变化，尽管在糖尿病的情况下，这也可能是营养耗竭的敏感信号。 Sohn等人（12）报道了BMI与DFU之间呈显着的J型关联，Yekta等人（13）报告说BMI <25 kg / m 2与截肢显著相关。在本研究中，瓦格纳（Wagner）1-5级患者的平均BMI为22.1 kg / m 2，并且随着严重程度的增加而降低；该值低于中国诊断出糖尿病时的患者价值（2）。随着BMI的降低，包括神经病变，肾病和周围血管疾病（PVD）在内的血管并发症和某些营养指标（血红蛋白，血清白蛋白，总胆固醇）逐渐恶化。而且，这些指标在Wagner 4级和5级溃疡患者中更为严重。我们的研究在此建议，DFU的治疗应着重于脚的管理以及改善一般状况，包括改善营养状况。
受试者与方法
所有受试者（192例Wagner 1-5级溃疡的DFU病例和60例Wagner 0级溃疡的糖尿病，均患有2型糖尿病）均于2009年1月至12月住院。研究方案经瑞金机构审查委员会批准医院和患者已提供知情同意书。为了符合纳入条件，患者必须接受足部检查并明确诊断为DFU。足部疾病的严重程度根据Wagner分类（14）进行分级，该等级使用以下等级对溃疡深度和骨髓炎或坏疽的存在进行评估：0级（溃疡前或溃疡后病变），1级（部分/全层溃疡） ），2级（探查肌腱或囊膜），3级（深部患有骨炎），4级（部分足坏疽）和5级（整个足坏疽）。所有患者均接受了单独访谈，以获取有关其病史的信息。记录人体测量学，营养状况评估，糖尿病并发症和合并症评估以及就诊时足部特定信息，并对患者进行随访直至伤口愈合或持续6个月。
营养状况和临床指标的测量和评估。对于人体测量学，身高和体重是由同一位医师在穿轻便衣服而没有穿鞋的情况下测量的。体重指数的计算方法是：体重（公斤）除以身高（米）。在至少15分钟的坐姿或卧床休息时间后，以自动电子设备（OMRON Model 1 plus；日本欧姆龙公司，日本京都）在右臂连续3次测量血压。将这三个读数取平均值进行分析。入院后72小时内，由受过训练的独立医生根据患者的病史和体格检查进行主观全局评估（SGA），包括体重、饮食摄入、功能能力、胃肠道症状、代谢应激、皮下脂肪减少、肌肉消瘦和踝/ s水肿。该信息用于将患者分为三类营养状况之一：A，营养良好； B，中度营养不良；或C，严重营养不良（15）。从SGA，BMI和血红蛋白，总蛋白，血清白蛋白和总胆固醇水平评估营养状况。
使用自动分析仪（Hitachi 7080自动分析仪；日立科学系统有限公司，茨城县，日本）检测三酰甘油，总胆固醇，总蛋白和白蛋白的血清浓度。使用自动设备（ABX Pentra 80；法国蒙彼利埃，霍里巴）通过色谱法测定血红蛋白。通过邻苯三酚红钼色谱法（Dxl 800； Beckman Coulter，迈阿密，佛罗里达州，美国）测量24 h-尿蛋白，并使用免疫比浊法（Dade Behring BN II；西门子，慕尼黑，德国）测试24 h-尿微量白蛋白。使用BioRad Variant血红蛋白HbA1c分析（Hercules，CA，美国），通过高压液相色谱分析HbA1c。
评估糖尿病并发症和合并症
通过测量24小时尿液收集物中的白蛋白，筛查患者的微量白蛋白尿。使用定时累积样本可诊断出尿白蛋白水平每24小时> 30 mg。根据美国糖尿病协会的指南，如果在三至六个月的时间里，三项微量白蛋白尿测试中有两项检测为阳性，则可诊断为DN（16），不包括运动、尿路感染、高血糖、发热性疾病、严重高血压引起的短暂性白蛋白尿或心力衰竭。常规尿液分析，每24小时尿白蛋白水平> 300 mg或病历，很容易发现明显的肾病患者。使用临床检查和常规的神经传导研究对患者进行了糖尿病周围神经病变的分类，或已被明确诊断。根据美国神经病学学会的标准，神经病变的分类是基于至少一种神经病变症状或体征与电生理性多发性神经病的存在，如至少两个神经中至少两个参数的异常所定义的（17）。应排除神经病的其他原因以进行诊断。
PVD，通常称为外周动脉疾病或外周动脉闭塞性疾病，是指不在冠状动脉或主动脉弓脉管系统或大脑内的大动脉阻塞。在当前的研究中，仅在下肢检查了PVD。患有DM的钙化动脉的患者有时具有相对不可压缩的动脉，从而在正常范围内错误地升高了踝/肱指数（ABI）值。因此，在我们的研究中，如果患者患有急性或严重肢体缺血或间歇性跛行，则认为存在PVD。它已记录在病历中或有肢体血运重建的历史（18）；在同一肢体中没有触诊的胫骨后和足背脉搏消失或减弱（19）；通过多普勒超声检查，计算机断层血管造影，磁共振血管造影或造影动脉造影检查后，确定下肢动脉狭窄或闭塞。
如果出现脓性分泌物和其他两个局部体征（温暖，红斑，淋巴管炎，淋巴结病，水肿或疼痛），则确定溃疡或坏疽已被感染（20）。根据美国传染病学会（21）建立的糖尿病足感染的临床分类评估感染的严重程度。该分类简述为：未感染，伤口无化脓或任何炎症表现；轻度，≥2种炎症表现（化脓，红斑，疼痛，压痛，温暖或硬结），但任何蜂窝组织炎/红斑在溃疡周围延伸≤2cm，并且感染仅限于皮肤或浅表皮下组织，无其他局部并发症或全身性疾病；中度感染（如上），患者身体状况良好且代谢稳定，但具有以下至少一项特征：蜂窝组织炎> 2 cm扩展，淋巴管细纹，浅筋膜下方扩散，深部组织脓肿，坏疽和累及肌肉，肌腱，关节或骨骼；重度感染，具有全身毒性或代谢不稳定（例如发烧，发冷，心动过速，低血压，意识模糊，呕吐，白细胞增多，酸中毒，严重高血糖或氮质血症）。
足部溃疡患者的治疗和结果评估。 根据通过一般状况和足部状态评估的结果，分别进行治疗。 通常，对于足部溃疡护理，患者接受胰岛素治疗以控制血糖，血液流变剂和营养性神经营养剂以改善足部血液的供血比例，感染时使用抗生素，脓肿或坏疽时清创或部分截肢或血液 如果存在严重的贫血或低蛋白血症，则应输注白蛋白，而无需干预治疗。 患者在6个月内的结局定义为愈合（溃疡愈合），延缓（溃疡未愈合），复发（溃疡复发），踝上截肢或死亡率。
统计分析
数据表示为平均值和标准误差（连续变量）或数字和百分比（分类变量）。通过对数转换对偏斜分布的测量值进行归一化。均值和比例的比较通过ANOVA或χ2检验进行。当均值具有显着差异时，确定组的同质性。在适当的情况下，将Fisher的最小显著差异（LSD）事后检验应用于多次比较。使用Spearman等级相关分析来检验SGA与潜在影响因素之间的关系。为了评估SGA与研究期末尚未治愈的溃疡数目之间的潜在关联，我们进行了具有比值比（OR）的χ2分析。进行了多步逐步回归分析，以检查影响营养状况和结果的主要因素。用于Windows的SPSS 13.0（SPSS Inc.，美国伊利诺伊州芝加哥）用于所有分析。 P <0.05被认为表明具有统计学意义的结果。
结果
不同Wagner等级的DFU患者的临床特征。
表I显示了初次就诊时该组患者的基线人口统计学详细信息。 Wagner 1-5级组的192名患者的DM平均年龄和病程分别为68.6±11.3岁和12.3±8.1岁。这些患者大多数血糖控制不佳（平均HbA1c为8.8％）。营养状况的指标（BMI，白蛋白，总蛋白，血红蛋白和总胆固醇）低于Wagner 0级溃疡患者。通过对年龄、性别、DM持续时间进行方差分析调整后，患有Wagner 4级和5级溃疡的患者的胆固醇、BMI（也针对SBP和DBP进行了调整）、血红蛋白水平（也针对HbA1c进行了调整）显著降低蛋白、肌酐和24 h尿蛋白和白蛋白水平（还针对总蛋白、肌酐、24 h尿蛋白和24 h尿微量白蛋白尿进行了调整）比Wagner 0级和1级溃疡患者（所有P <0.05） 。表现为糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病、周围血管疾病和感染的DFU患者的百分比分别为84.4％、45.3％、74.5％和83.9％（161/192）。随着Wagner等级从0增加到5，这些并发症和合并症的百分比也增加了。
DFU患者的营养状况
Wagner0级溃疡患者中只有11.7％营养不良（SGA-B或SGA-C），而Wagner1-5级溃疡患者中只有62.0％出现营养不良。随着Wagner等级的提高，营养不良的百分比也增加了（图1A）。即使在相同的年龄，DM和HbA1c的持续时间水平下，每个SGA组的患者中与营养相关的指标也有所不同（表II）。随着营养状况的恶化，患者表现出更长的DFU持续时间，更高的血清肌酐水平和更多的蛋白质渗漏。
DFU患者的感染严重程度
呈现临床感染溃疡的DFU患者的百分比为83.9％（从Wagner 1-5级开始为68.2-100％），而Wagner等级> 3时中度和重度感染的发生率增加（图1B）。由于木乃伊坏死，一些瓦格纳4和5级溃疡患者被确定为未感染或轻度感染。
DFU患者的结局以及营养，感染和结局的相互作用
在研究期结束时，瓦格纳（Wagner）1-4级的大多数溃疡得到了治愈（146 / 180，81.1％），并且没有患者需要在踝关节以上截肢。 在这些等级中，溃疡延缓或复发的百分比也相对较低（图1C）。 在住院10天和28天后，在51名瓦格纳4级溃疡患者中，有2名意外死亡。 对于Wagner 5级溃疡患者，结局是踝以上截肢或死亡。
回顾性分析发现，初诊时，具有各种结局的DFU患者的BMI，总蛋白，血清白蛋白，血红蛋白和HbA1c有显着差异。 尽管年龄，DM持续时间和DFU持续时间处于相似水平，但结果越差，这些因素就越糟（表III）。
足部未感染的DFU患者均未出现严重营养不良，足部轻度或中度感染的大多数患者中度营养不良，而重度感染的43.2％的患者严重营养不良（图2A）。 但是，营养不良的患者很少出现中度或重度感染，而严重营养不良的患者中有69.6％被严重感染（图2B）。 营养良好的患者中大多数足部溃疡已治愈（86.3％），但营养不良的患者中的足部溃疡倾向于延缓或复发。 处于SGA-C状态的患者预后较差（69.6％），残割率（7/23，30.4％）和死亡率（4/23，17.4％；图2C）高。
营养不良的患者（SGA-B和-C）的不良结果（六个月未治愈）的可能性是SGA-A患者的11倍（69.6比17.8％； P <0.001； OR，0.6； 95％） CI，4.1-28.0）。SGA，结果和相关因素的相关分析和多元逐步回归分析。 SGA结果与DFU持续时间、感染状况、Wagner等级、BMI、尿蛋白渗漏和结局显著相关，所有P <0.05。 多元逐步回归分析确定感染的严重程度和预后与患者的营养状况独立相关，标准化系数或β值分别为0.47和0.28，均P <0.001。 分析还显示，结局的独立危险因素是DFU的严重程度（Wagner等级，β= 0.33）和营养状况（SGA，β= 0.28），两者均P <0.001。
讨论
很少有研究将足溃疡分类系统确定为临床结果的预测指标。 当前的研究不仅评估了这些因素，而且还是第一个确定营养状况作为DFU患者临床预后的预测指标的研究。 随着溃疡的Wagner等级增加：BMI和血清白蛋白，血红蛋白和总胆固醇水平降低； 尿蛋白泄漏，感染严重程度和SGA B级和C级百分比增加； 营养状况恶化。 DFU的严重程度和营养状况独立影响患者的预后。 在62.0％的研究患者中发现了营养不良，出现营养不良可预示不良预后。
营养状况差在大多数慢性、严重或传染病的预后或手术后均具有重要意义（7-10）。 与尿毒症糖尿病患者一样，包括年龄、BMI和低血清白蛋白浓度在内的营养指标是与死亡率，开始透析的时间和其他并发症相关的独立因素（10,22）。 对于DFU患者，影响预后的因素包括Wagner等级、BMI、血清白蛋白，更重要的是感染和营养状况。 营养状况对其他疾病的影响相似。
DFU患者中涉及多种因素并导致营养不良。 较高的静息能量消耗（REE）可能导致患有足溃疡的糖尿病患者的营养状况恶化，因为2型DM反映了与蛋白质更新增加和人体蛋白质快速损失相关的慢性疾病状态（23）。 全身蛋白质代谢的动力学提高，净平衡降低。 流量增加与REE增加、胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足有关。 这些改变随着高血糖的程度而加重（24）。 由于通量升高和血糖控制不佳，与非DFU患者相比，DFU患者可能会消耗更多能量并损失更多蛋白质。
高血糖症和负氮平衡会导致糖尿病患者营养不良和感染。 由于皮肤损伤和血液供应不足，DFU患者的感染率非常高。 在当前的研究中，这一比例为83.9％，并且很大比例的溃疡是中度或重度感染。 感染和营养不良一直是错综复杂的联系（25）。 两者的相互作用导致对感染的易感性和不良营养状况的协同恶性循环（26）。
根据我们的数据和先前的研究（4、19、27、28），DFU患者的DM病程较长，并伴有微血管和大血管并发症的高发病率。 糖尿病通常与肾病有关，肾病是一种涉及蛋白质泄漏和肾小球滤过率降低的疾病，以及周围神经病，包括导致疼痛，麻木，胃轻瘫，腹泻和运动不耐症的自主神经病。 这些以及血管并发症导致失眠，食欲不振，能量消耗增加，蛋白质损失，水肿和营养状况恶化。
SGA主要由临床医生用来评估住院患者的营养状况。 与营养风险指数（血清白蛋白和近期体重减轻）、BMI和血清白蛋白相比，SGA可作为营养不良和并发症的良好预测指标（10,29）。 在本研究中，大多数营养不良严重的DFU患者预后较差：延迟17.4％，截肢30.4％，死亡率17.4％，仅治愈30.4％，而对于中度营养不良的患者，溃疡的治愈率急剧上升至 营养状况良好的患者占79.2％，并进一步增加到86.3％。 营养不良与不良结局风险增加明显相关，并预示溃疡愈合不良。
如果患有严重营养不良的DFU患者得到足够的营养，其预后可能会得到改善，这显然是积极的。但是在慢性疾病中，严重营养不良的患者可能无法获得大量的营养。在短时间内摄入大量卡路里，或迅速注入血液制品以使血红蛋白或血清白蛋白升高至正常水平（30,31），因为治疗可能导致进一步的并发症，包括心力衰竭和肾功能损害。 本研究的结果数据是在适当营养补充后获得的，我们的结果表明，即使对一般状况进行适当的治疗，包括改善营养，控制感染和足部护理，严重营养不良的患者的预后仍然很差。
当前研究的某些缺陷应该解决。 SGA-C、Wagner 5级和某些结果组的样本量较小，导致某些临床指标在不同组中的分布不平衡，这可能会限制数据分析的功能。增加DFU病例的数量可能会改善此缺陷，但是由于测试和治疗的不平等，较长时间或从其他中心收集的数据可能会影响结果的一致性。本研究中受试者的临床特征与许多先前研究中的临床特征不同（32，33）。我们的患者年龄较大，DM和DFU持续时间更长，生化指标异常更多，并发症和合并症百分比更高。这些差异可能是由于诊断测试和人群选择的多样性所致。
总之，Wagner 等级越高，营养状况和结果越差。营养不良在DFU患者中很常见，尽管营养不良，但采取了适当的治疗措施，但预后却很差。应强调对DFU患者营养状况的评估，因为它是预后的关键指标。
致谢
如果没有DFU患者的参与，本研究是不可能的。 这项研究得到了上海浦江项目（郑正棠研究小组）和中国国家杰出青年自然基金会（第30725037号）的支持。
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