国内首款CAR-T产品获批上市 患者用得起吗

经济观察网 记者 瞿依贤 6月23日，国家药监局官网宣布复星凯特生物技术有限公司（以下简称“复星凯特”）申报的阿基仑赛注射液 (商品名：奕凯达)获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤）。

这是中国首个批准上市的细胞治疗类产品，靶点是CD19，其上市申请2020年2月被国家药监局受理，到正式获批经历了1年4个月。

复星凯特为复星医药（600196.SH）与美国吉利德旗下Kite Pharma成立的合资企业，复星医药董事长兼首席执行官吴以芳今年3月底对经济观察网表示，这款产品在国外的价格是37.3万美元左右，在国内会尽可能提升可及性，“我们会用组合价格策略，尽可能满足不同支付能力消费者的需求，使得需要的患者尽可能用上。当然因为它是个性化的药物，总体来说成本还是非常高的，我们不会定这样高的价格，但是由于这个药卓越的疗效再加上确实非常大的生产成本，所以（国内的）价格会在一个合理的范围内，但也不会是一个很小的数字。”

国内首款CAR-T

细胞治疗是将正常或生物工程改造过的人体细胞，直接移植或输入患者体内，而新输入的细胞可替代受损细胞，或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。CAR-T免疫细胞治疗，是通过基因工程修饰患者自体T细胞，以表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体分子，由激活的T细胞介导杀伤肿瘤细胞。

阿基仑赛注射液获批之前，全球范围内有5款已经上市CAR-T产品，包括诺华研发的Kymriah，吉利德研发的Yescarta和Tecartus，以及美国百时美施贵宝（BMS）研发的Breyanzi和Abecma。5款产品获批的适应症都为血液肿瘤，不包含实体肿瘤。

其中，诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta分别在2017年8月、10月获批上市。Yescarta目前已在38个国家和地区获批上市，积累了4600例患者使用数据，并获多部权威指南推荐。

阿基仑赛注射液是复星凯特从美国Kite Pharma（吉利德科学旗下公司）引进YESCARTA技术、同时获得授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。阿基仑赛注射液在中国的商业化权益归复星凯特所有。

这款注射液在中国进行的是桥接临床试验，复星凯特在2018年8月拿到该产品的临床试验批件。临床试验在上海交通大学医学院附属瑞金医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、苏州大学第一附属医院和天津市肿瘤医院4家医院进行。

阿基仑赛注射液中国注册临床试验主要研究者、上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、中华医学会血液分会副主任委员赵维莅表示，桥接临床研究数据表明，奕凯达与Yescarta美国注册临床试验及其真实世界研究的安全性与有效性数据高度相似。

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、教授马军表示，CAR-T药品的研发、上市非常严格，从制备到临床应用，要经过大约上百种研究才能制备好一个供临床使用的CAR-T细胞治疗药品。今年，阿基仑赛注射液经过了两次评审，包括临床、药理、毒理、药代、安全性、GMP、GCP等。

“通过这个方法（指阿基仑赛注射液），我们可以使复发/难治的淋巴瘤患者包括三线、四线的病人，获得完全的缓解。”马军表示。

可负担性

细胞治疗产品的商业化前景，或者说到达中国患者的距离，最重要的三个影响因素是：有效性、国内的创新水平以及价格，而价格无疑是其中最重要的因素。

跟常规的药品不一样，细胞治疗是为每个人单独做的产品，且生产环节复杂，所以成本非常高昂。

具体来说，CAR-T治疗需要快速完成抽血、分离、激活、转染、扩增、制剂、放行、冻干、运输和给药。生产全过程需要无菌控制，同时防止不同产品之间的交叉污染，单个产品规模虽小，但是操作复杂。

从国外来看，Yescarta在美国定价大约37.3万美元，诺华公司的Kymriah在美国定价约47.5万美元。两者的作用靶点皆为CD19，用于淋巴细胞瘤的治疗。

根据财报，2019年Yescarta、Kymriah在全球销售额分别约为4.56亿美元、2.78亿美元。2020年全年，吉利德两款CAR-T产品销售额总计6.07亿美元，同比增长33%；诺华的Kymriah销售额为4.74亿美元，同比增长71%。

上海市生物医药科技产业促进中心主任傅大煦跟多家专注细胞治疗的企业长期接触，也对细胞治疗行业做过调研。他曾表示，尽管这两个产品的销售额在增长，但是增长没有达到预期，一方面可能跟高昂的价格有关系；另外一方面，全新的细胞治疗产品上市以后，还会有一个市场适应的过程，医生的临床使用、后续的评价、跟各种治疗手段的比较，都有一个漫长的过程。“所以细胞治疗行业，从商业化角度来说，前景是广阔的，但路还是曲折的。”

国内除了复星凯特，药明巨诺的CAR-T产品瑞基仑赛注射液（暂定）的上市申请也在去年6月被国家药监局受理，业内猜测这款产品将在近期获批。同时，从6月23日至今，有声音认为阿基仑赛注射液和瑞基仑赛注射液的定价都将超过百万元。

已经获批的复星凯特没有回应过价格和商业化的问题，据经济观察网了解，这款产品的价格会比美国的定价低，但低多少还未确定。

“有人说40万、35万元人民币，也许容易被市场接受，我觉得这个还是太贵。希望能够在整个细胞生产过程中，不管是装备、培养基，还是试剂的细胞因子，还是未来的冻干，包括病毒载体的生产过程，都能把成本降下去，把价格控制在20万甚至10万（人民币）以下，那我想我们的细胞治疗产品未来的市场是可期的，也有更多的受众能够用得起、用得上。” 傅大煦说。

一位有着30多年细胞免疫治疗研究和临床应用经验的医生、也是十几项细胞治疗和免疫治疗项目的PI（主要研究者）告诉经济观察网，基于跟患者多年打交道的经历，患者可以接受的价格可能在10万元到30万元人民币，如果超过30万元，除非家境好，一般患者都负担不起。值得庆幸的是，他同时透露，国内已经有企业能在生产工艺上将成本压缩到患者可以接受的支付水平。

某已获批临床试验的CAR-T研发企业CEO向经济观察网表示，CAR-T产品按成本定价是个误区，“倾向于价值定价”。目前国内有十几个以CD19为靶点的同类产品在研，两三年内会有几款上市，到时候价格竞争会更激烈。

业内也有看法，认为CAR-T在中国的定价会经历PD-1的价格战变化。2018年进口PD-1刚进入中国，尽管比美国的价格低，年治疗费也在三四十万元，且不能使用医保支付。

后来君实生物的PD-1在2019年一季度上市，定价约为进口产品的三分之一。再经过2019年、2020年两次国家医保谈判，4款国产PD-1全部纳入医保，进口产品虽然没进医保，也纷纷更改赠药方案、变相“调价”。

不考虑适应症的情况下，现在PD-1年治疗费最低大约5万元，再加上医保支付，患者自付部分不足2万元。从三四十万元到不足2万元，时间线不到3年。

中国患者人数多，假设参照PD-1在国内的价格变化过程，即便阿基仑赛注射液在国内的初始定价超过百万元，随着其他同类产品未来逐渐上市，两三年内以CD19为靶点的CAR-T也会经历价格战，可及性会大幅提高。