单细胞新药研发导论|| 解锁人体屏障

开刊词||单细胞新药研发导论
单细胞新药研发导论|| 新药研发管线
单细胞新药研发导论|| 药靶发现

将单细胞研究的基本思路与新药研发的成熟管线结合起来。

药物的发现、设计、开发和上市是一项极其复杂的科学和社会工程，在得到新化学实体之后，往往需要考虑药物的有效性、安全性和可成药性。其实，新药研发已成有比较成熟的管线了，总结近代新药研发的基本模式，梁贵柏先生在其《新药研发课》中归纳为三个关键的点：

• 找到病因或与疾病相关的调控因素
• 建立动物疾病模型
• 使用系统性筛选

熟悉单细胞流程的朋友会发现，随着单细胞技术的应用，找到疾病相关的调控因素可以说是单细胞数据分析的的应有之义：细胞层面的表型和基因层面的通路。在人类图谱得到解析的同时，相信大量人类疾病相关的动物图谱或类器官图谱也会得到解析，这时候药代动力学和药效的模拟成本和周期也会缩短。系统性筛选方面，单细胞技术的关键一环是将单个细胞放到一个独立的空间中，在此空间内设计独特的探针来获取施药后细胞状态的改变。类比高通量筛药思想，单细胞技术很容易扩展到药物系统性筛选的管线中。

在新药研发管线的中游，不管是动物模型还是临床实验，药代动力学和药效都是重要的组成部分。药代和药效是两个相互联系的概念：

• 药代是研究药物在有机体内被吸收、代谢、分布和排泄的科学，简而言之是，药物的运动规律。
• 药效是有机体吸收药物之后的反应，回答的是药物有没有起作用，怎样起作用的问题。

一个药物往往实在其代谢的过程中发挥药效，因此药物活性与候选药物的药代动力学优势结合被认为是在临床开发项目中对冲成功的关键。让我们想象，一个化合物进入人体会经理怎样的过程？

它首先应该接触的往往是人体的生理屏障系统（皮肤、肠道、脑血等）或排泄组织（肝脏和肾脏），这个屏障中表达的药物运转体能够保护有机体免受药物暴露所致的毒性侵害，但也可能影响药物代谢和药效发挥。

在化药开发中，人们从药物的化学结构上来改善药代和药效性质，如构效搞关系研究。构效关系（structure activity relationship）是指药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，其侧重点在药物上，毕竟我们不能改变有机体的生理结构嘛。然而，这并不是说我们不能够认识人体的生理结构。

在单细胞时代之前我们知道了人体屏障主要是肠道（吸收）、血脑屏障（分布）、肝脏（代谢）、肾脏（排泄），但是往往不知道具体发挥这个屏障功能的是哪种细胞类型，或者这个屏障如何在单细胞水平上的调节器在哪。一旦我们绘制出来人体生理屏障的细胞图谱，我想这将加深我们对药物在体内的代谢以及药效发挥的重新理解。

如2021年英国牛津大学的Hashem Koohy课题组和Alison Simmons课题组利用高通量scRNA-seq和ST构建了一个大规模的人类肠道发育的单细胞时空图谱，绘制了跨时间、跨位置和跨细胞区室的形态发生图。研究者基于关键标记基因的精细聚类注释进一步确定了分区内的101个亚群，并对转录因子（TF）调控网络进行定位，刻画了细胞类型特异的关键调控网络，重建细胞命运“决策树”以概括已知的发育调节因子和306个发育时程以及44个位置变化的调控网络。有了这个基本的框架，只要纳入已有的药代药效研究框架，这对药物的吸收的研究无疑是有启发意义的。

当然，我们不应忘记成熟的新药研发管线已经集成了众多科学技术，如：

• 放射性同位素在代谢的处置研究中的应用
• 细胞色素P450酶——代谢超家族的发现
• 质谱法在定量和定性上的重要作用

不难发现，以上里程碑技术的应用主要是在组织层面和分子层面，而单细胞技术可以架起这两者的桥梁。

化学药物在科学和工程是对化学（分子结构）的依赖不会减弱，单细胞技术带来的是药物在有机体内的变化规律的新认知。就像在天平的两侧，药物在有机体内的运动规律对药效的发挥同药物的化学结构是同样重要的。单细胞技术在解析免疫代谢上的能力已经得到证实，药物的结构会影响其在体内的代谢规律和药效的发挥，而对药物的感知和代谢在单细胞水平的解析，将会以细胞类型特异XXX的句式给出。如细胞类型特异的代谢特征：

仅就单细胞解析细胞代谢特征而言，其功能远不止描述亚群特异的代谢活力，可以在更多的维度上来刻画组织的代谢异质性：

人体屏障组织的细胞代谢功能的异质性，既影响药物穿过屏障的效率，也影响药物被吸收和排泄的效率。如神经性药物要发挥作用往往需要考虑血脑屏障的存在。

人类另一个主要的生理屏障是母婴屏障，十月怀胎，孕妈妈和婴儿之间的物质能量交换时没有间断的，这一屏障奥秘的解开有助于孕期用药的规范。新药的开发从来没有离开具体的有机体，研发，给药，吸收，分布，代谢，排泄这一个框架之下，单细胞技术对有机体认识，不仅体现在一张张图谱上，更召唤着精准医疗时代的到来。

参考：
白东鲁，沈竞康，《创新药物研发经纬》，2019
Blass,白仁仁（译）《药物研发基本原理》，2019
Sarah Middleton,《Cell types to targets Single cell RNA sequencing for drug discovery》
阿波斯托利亚－玛蒂亚·钦巴瑞多，等 编 赵维莅，张俊 主译《癌症转化医学研究中的靶向治疗 》
https://zhuanlan.zhihu.com/p/347348032
Spatiotemporal analysis of human intestinal development at single-cell resolution