meta分析方法
系统评价/Meta分析的常见类型
| 分型基点 | Meta分析类型 | 常见类型 |
|---|---|---|
| 研究设计类型 | 干预性 | 临床随机对照试验、非随机实验性研究 |
| 诊断性 | 比较诊断的随机对照设计、诊断准确性试验 | |
| 观察性 | 队列研究、病例-对照研究、横断性研究 |
一、选题
新颖：别人没做过-比如中医药方面
改变：对别人的结论纠正或补充
在PubMed, Prospero, Cochrane 检索是否有人做过或正在做。
Population: 研究对象
Indicator: 干预措施
Comparator: 对照组
Outcome: 结果
题目包含这四点就是合格题目。比如： 转基因玉米是否会引起人体不良反应的meta分析。
1.选题五大原则：实用性、必要性、科学性、创新性、可行性。
2. 问题的组成：PICOS
二、Meta分析 PROSPERO的注册
三、诊断性试验
1.定义：临床上用于疾病诊断的各种试验，涉及临床采用的各种诊断手段和方法。
实验室检查：生化、血液学、免疫学、病理学检查等
影像学检查：X 线、B超、CT、PET/PET-CT、MRI及放射性核数等
特殊器械检查：心电图、内镜等
公认的诊断标准：如自身免疫性疾病的联合诊断标准
2.诊断性试验的评价指标
四、Meta分析的基本内容
1.Meta分析方法及模型2.Meta分析中的异质性3.Meta分析中的偏倚4.Meta分析相关图形解读
1.Meta分析方法及模型
倒方差法（generic inverse variance)、Mantel-Haenszel法（M-H法）、Peto法、Dersimonian-Laird法（D-L法）
| 资料类型 | 合并效应量 | 模型选择 | 计算方法 |
|---|---|---|---|
| 计数资料 | OR | 随机效应模型 | Peto法 |
| 固定效应模型 | M-H法 | ||
| RR | 随机效应模型 | D-L法 | |
| 固定效应模型 | M-H法 | ||
| RD | 随机效应模型 | D-L法 | |
| 固定效应模型 | M-H 法 | ||
| 计量资料 | WMD | 随机效应模型 | D-L法 |
| 固定效应模型 | 倒方差法 | ||
| SMD | 随机效应模型 | D-L法 | |
| 固定效应模型 | 倒方差法 | ||
| 个案（时间-事件）资料 | OR | 随机效应模型 | D-L法 |
| 固定效应模型 | Peto法 |
Meta分析的合并效应量
| 资料类型 | 研究设计类型 | 合并效应量 |
|---|---|---|
| 计数资料 | 随机对照试验 | RR，OR，RD |
| 非随机 实验性研究 | OR，RR，RD | |
| 队列研究 | RR, OR, RD | |
| 病例对照研究 | OR | |
| 横断面研究 | OR | |
| 诊断准确性试验 | OR | |
| 计量资料 | 随机对照试验 | WMD，SMD |
| 非随机实验性研究 | WMD，SMD | |
| 队列研究 | WMD，SMD | |
| 病例对照研究 | WMD，SMD | |
| 横断面研究 | WMD，SMD |
固定效应模型： 假设研究间所有观察到的变异都是由偶然机会引起的一种合并效应量的计算模型，这些研究假定为测量相同的总体效应。
随机效应模型： 统计Meta分析中研究内抽样误差（方差）和研究间变异以估计结果的不确定性（可信区间） 的模型
如何选择效应模型？ 研究间同质性好，选用固定；研究间异质性大，选择随机。
具体方法：1.根据 I 2 I^{2} I2值来决定模型，>50%, 存在异质性，使用随机，<50%, 用固定。
2.看P值，P>0.05, 用固定， <0.05用随机效应模型。
Meta分析中的异质性如何处理？
异质性：同一个Meta分析中所有研究之间的差异（不相似性）
差异的来源：研究对象、研究设计、干预措施、结果测量等。
异质性检验：正确有效的发现异质性→处理：统计量法、图示法
Ⅰ.统计量法
1.Q检验
2. I 2 I^{2} I2检验：能够更好的衡量多个研究结果间异质程度大小。
计算公式： I 2 = [ Q − ( k − 1 ) ] / Q × 100 % I^{2} =[Q-(k-1)]/Q \times100\% I2=[Q−(k−1)]/Q×100%
Q: 异质性检验的卡方值，k: 纳入meta分析的研究个数。
取值范围：0 ~ 100%
I 2 = 0 I^{2}=0 I2=0(若为负值，仍设它为0），表明没有观察到异质性； I 2 I^{2} I2越大，异质性越大。
Higgins JPT异质性分级：低（25%）； 中（50%）；高（75%）
Cochrane分级： 0 ~ 40%（轻度异质性）；40 ~ 60%(中度异质性）；50 ~ 90%（较大异质性）；75 ~ 100%（很大的异质性）
Cochrane系统评价： 不大于50%都可以接受。
3.H检验
Ⅱ.图示法
1.森林图（forest plot)
2.星状图（radial plot)
3.拉贝图（L‘Abbe plot)
4.加尔布雷斯图（Galbraith plot)
异质性检验结果
P > 0.10 多个研究具有同质性，可使用固定效应模型（fixed effect model) 计算合并统计量
P < 0.10 首先分析导致异质性的原因，如设计方案、测量方法、用药剂量、用药方法、年龄、性别、疗程长短、病情轻重、对照选择等因素是否相同。
Meta回归
通过建立回归方程，来反映1个或多个解释变量与结果变量之间的关系，以明确各研究间异质性来源，从而筛选出导致异质性的重要影响因素。一般仅当Meta分析纳入的研究数量在10个及以上时才行此分析。
结果变量（因变量）：效应估计量（如RR、OR、MD或logRR)
解释变量（自变量）：可影响效应量大小的研究特征因素
回归系数：描述了结果变量怎样随着解释变量的单位增加而改变。
统计学差异性通过对结果变量和解释变量之间有无线性关系来确定，通过回归系数的p值来判断这种差异有无统计学意义。
亚组分析
根据患者可能影响预后的因素分成不同的亚组来分析其结果是否因为这些因素的存在而不同。
亚组：将所有纳入分析的数据分成更小的单元
年龄、性别、病情严重程度、设计方案、参加人群特征、治疗时间、随访时间等。
敏感性分析
用于评价某个Meta分析结果是否稳定和可靠的分析方法。
经验：异质性小，选择固定效应模型更可靠；
异质性较大，选择随机效应模型，但仍需要敏感性分析，寻找异质性来源，消除其影响。
改变效应量
eg. 二分类变量：结局指标的效应量由绝对测量标度（如RR）变为相对测量标度（如OR）
连续型变量：由加权均数差（WMD）变为标准均数差（SMD），或转化其为对数形式。
放弃行Meta分析
异质性太明显
偏移
报告 偏移的方法：
漏斗图
Egger线性回归法
Begg秩相关法
剪补法
失安全系数
Macaskill’s检验
Richy法
敏感性分析
其他方法
1.漏斗图
没有发表偏移，图形呈对称的倒漏斗状。
2. Egger线性回归法
为克服漏斗法的不足，开发的一种简便的用线性回归检测漏斗图对称性的定量方法，简称“Egger’s检验”。
3.剪补法
旨在校正和识别发表偏移引起的漏斗图不对称。
图形
Meta分析结果
质量评价结果
识别异质性
文献检索入门
1.逻辑运算符
逻辑“与”：用于交叉概念或限定关系的组配，“A AND B” 或者“A * B”。被检索的文献记录中必须同时含A和B 两个概念。
逻辑“或”：“A OR B” 或者 “A + B”。文献中含有概念之一或同时包含两个概念就会被检出。
逻辑“非”： “A NOT B” 或者 “A - B”。被检索文献中必须含A 但不能含有B概念。
优先级：非>或>与
2.位置算符
W算符（with): A(nW)B, 表示词A与词B 之间最多可以插入n个其他词，同时A、B 保持前后顺序不变。其中（W）可写作（），表示两词之间不得有其他词。
N算符（near): A(nN)B, 表示词A 与词B之间最多可以插入n个其他词，同时A、B 不必保持前后顺序。其中（N）表示算符两侧的检索词必须前后相连，但词序可颠倒，词间不允许插入其他词或字母。
S算符： A(S)B,表示词A与词B必须同时在一个句子或同一子字段内出现，但词序可随意变化，且各词间可以加任意多个词。
F算符：A(F)B, 表示A、B必须同时出现在记录的同一字段，如同时出现在篇名、文摘、关键词等字段中，两词词序、A和B间加词个数不限。
C算符： A©B,表示A、B必须同时出现在同一记录中，不限定词序和字段。 作用同“AND”。
SAME： A SAME B， 表示SAME两侧的检索词A和B必须同时出现在数据库的同一个段落中。
FREQ: 限定某个检索词在字段或原文中出现的频次。如CELL/FREQ=20, 检索那些CELL出现的次数不少于20次的文献。·
引号： 将多个单词作一个词组执行检索。
3.截词检索
无限截词符：“*” 用于名词的单复数、不同拼写方法及词干相同的各个衍生词的检索。eg. diagnos*可检索出diagnosis, diagnostic, diagnosed。
有限截词符：“？” 用于一个词中间，替代一个字符或不替代任何字符。eg. wom?n 可检索出woman, women
检索途径
1.主题词检索
2.关键词检索
3.题名检索
…
检索来源：
1.综合性文献数据库资源：
Pubmed、荷兰医学文摘（Embase、淘宝购买)、Cochrane Library、Web of Science、BIOSIS Previews、拉丁美洲加勒比海医学科学文献（LILACS）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI) , 万方数据知识服务平台
2.专业数据库
Cochrane各专业小组资料库
中医药库
卫生保健及护理学数据库（CINAHL)
艾滋病文献数据库（AIDSLINE)
3.其他资源
临床试验注册库，如ClinicalTrials.gov
美国科学索引数据库 Science Citation Index,SCI
已发表研究的参考文献
文献检索及文献纳入流程图
检索策略：检索式（（”sodium chloride"[MeSH Terms] OR (“sodium”[All Fields] AND “chloride”[All Fields]) OR …))
检索方法（确定检索词）：PICOS原则（S：study design)
对谁（P）用了什么药（I），比谁（C）好还是不好（O）， 试验设计怎么样(S)?
将一句话拆成 P、I、C、O、S 五个词检索。
C: 有对比就用
O：有结局就用。如果研究不良反应， 就要涉及O了。
主题词 + 自由词 进行检索
医学主题词表 Medical Subject Headings(MeSH)
主题词是数据库官方指定的检索词
在Pubmed数据库 是MeSH
在EMBASE数据库 ， 是Emtree
自由词：有我们自己制定的检索词，每个人写文章使用的词不一样
简单的说， 就是一个词和它的所有同义词。
主题词怎么找？
主题词可以通过MeSH 和 Emtree 查找
自由词怎么找？
正规途径： 平时积累的， 自己已经知道的。多看文献。
其他途径： 找到几篇类似Meta, 看看大牛用什么词；
Pubmed 检索：
MeSH →（Entry Terms 别名)
→Entry Terms
研究设计的检索
方法：直接copy: 哈佛医学院图书馆等机构 \ 高质量文章。
https://www.countway.harvard.edu/
→Research Guides → Systematic Reviews and Meta Analysis → Methodology Filters- Randomized Controlled Trials
实施检索，结果输出及管理
EndNote、NoteExpress
获取原始研究
可SCI-Hub, 使用doi搜索
检索策略的报告规范
中文文献数据库检索
中国知网、万方、维普（可查同义词）、sinomed-CBM
英文数据库检索
Pubmed\EMBASE\Cochrane Library
Web of Science\ClinicalTrials.gov
可能需要检索的数据库：
BIOSIS Previews
CINAHL
PsyclNFO
POPLINE
LIACS
African Index Medicus
WHO GLobal Health Library
检索灰色文献
BIOSIS Previews
NLM Gateway
SIGLE
GreyNet
PubMed
检索原则：
P：主题词 + 自由词
I： 主题词 + 自由词
S： 直接复制检索策略（http://hiru.mcmaster.ca/hiru/)-MEDLINE【固定的】
Embase
P I S(http://hiru.mcmaster.ca/hiru/)-EMBASE
文献纳入流程图：
共收集文献314篇，其中：
收集CNKI知网平台文献 215篇
PubMed 97篇
Cochrane Library 2篇
↓
删除重复文献252篇
↓
纳入62篇 → 阅读题目及摘要后19篇被剔除
↓
全文阅读并评估43篇文献 → 33项研究被剔除， 原因：1.
非高质量随机对照研究 2. ADR交代未明确 3. 实验结果有所缺失
↓
最终纳入10项研究
软件：Review Manager 5.3
英文：Medline/embase/Pubmed
中文： 知网
三、纳入文献质量评价
AMSTAR质量评价表
软件： Review Manager 5.3
对每一篇文献评估风险：Risk of bias table
四、森林图 和漏斗图
五、亚组分析
实验A , C, D 放在一起（莲花清瘟胶囊）\单用
B, E, F 放在一起（莲花清瘟颗粒）\合并用药
评价纳入文献的质量
概念：
1.随机化：
2.分配隐藏（allocation concealment)：
3.盲法：
4.基线可比性（baseline characteristics):
基线特征：指试验开始时，施加干预措施之前所收集的每个试验参与者的人口统计学资料、临床资料及其他变量资料
可比性：保证研究对象的病情、年龄、性别、种族、身高、体重、生活习惯、生活环境等方面基本一致。
5.损耗：
随访（follow-up): 指试验疗程结束后，继续对受试者进行追踪至研究设计时确定的时间终点，以观察受试者的情况，从而评估试验的效果。
损耗（attrition): 在追踪观察过程中，某些对象由于种种原因脱离了观察，使得观察者无法再得到他们。
- 失访（lost to follow-up): 参与者搬家、死亡、失踪、依从性差等；
- 退出（dropout/withdraw): 拒绝继续参加试验；
- 无应答（non-response):患者对于某一方面敏感而不愿意回答或依从性差。
6.意向性治疗分析（intention-to-treat analysis, ITT):
7.点估计值（point estimation)
又称“效应值的点估计”，指直接用统计量估计总体参数的方法。从某个总体中抽取一个随机样本，样本中位数就是总体中位数的点估计值，其可信程度用可信区间（CI)来表示。
\就是以样本指标值直接作为总体指标的估计值。\
8.暴露（exposure)
质量评价相关概念
1.质量
2.真实性
Meta分析–（纳入低质量研究）“假阳性”，“假阴性”
应用：
- 作为纳入研究的门槛
- 用于解释不同研究间结果的差异
- 用于敏感性分析
- 作为对研究结果进行统计分析时的权重
①内部真实性
②外部真实性
3.精确性(又称“可靠性”或“重复性”）
4.偏倚（又称“系统误差”）
5.研究质量与偏倚风险评价
6.评价工具类型
1.单个评价条目
2.清单（无评分）
3.量表（定量主观评分）
随机对照试验：
Cochrane 风险偏倚评估工具（Revman包含）
Jadad量表
文献数据提取
数据提取表的设计（Excel,Word)
1.基本信息
- 系统评价/Meta分析题目
- 原始研究设定代码（作者+发表年份）
- 报告代码
- 评价者代码（数据提取者姓名）
- 评价日期
- 原始研究信息（题目、出处、作者及联系方式）
- 纳入研究合格性的数据
- 研究对象特征：人数、姓名、年龄、种族、研究地点、纳入人群基本状况、疾病诊断标准、有无并发症、纳入与排除标准等；
- 干预措施
- 结局指标
- 研究设计和时段
3.方法学部分
4. 其他信息
统计学指标相关概念：
1.效应量
2.率、比值、比例
（1）率（rate): 是对某种现象发生频率的一种测量指标。
流行病学/人口学/生命统计学----反映某个事件在某个限定人群中发生频率大小的指标。
率 = （特定时间某事件发生数/同期平均人口数） X 比例基数（K）
比值（ratio):
比例（proportion)
3.危险度、几率
（1）危险度（risk): 指某个事件将要发生的概率，取值范围0~1，也可以用百分率表示，包括为各种不利事件发生的概率。
计算方式：观察对象中发生研究事件的人数/总的观察人数
（2）几率（odds): 某一事件发生和不发生的可能性之间的比率，取值0到无限大之间的任何一个数字。
计算方式：观察对象中发生研究事件人数/未发生研究事件人数
4.可信区间（confidence interval,CI)
又称置信区间，是循证医学中常用的统计指标之一。
应用：
- 估计总体参数，从获取的样本数据资料估计某个指标的总体值（参数），如率的CI估计总体率，均值的CI估计总体均数；
- 用于假设检验，尤其是试验组与对照组某指标差值或比值的CI。
试验组与对照组某指标差值或比值的95%CI = 以0.05为检验水准的假设检验。
99%CI = 以0.01为检验水准的假设检验
循证医学常用：率、RR、OR、均数、两均数差值
计数资料的效应量
基本指标：EER、CER、RD、OR、RR
防治效果指标（如病死率、复发率、残疾等）：ARR、NNT、RRR、ABI、RBI。
不良反应（安全性）指标（如肝功能异常率）：ARI、NNH、RRI
预防和治疗性试验：
1.率 →EER（experimental rate)、CER（control event rate)
EER: 试验组某事件的发生率，如对某病采用某些防治措施后该疾病的发生率。
CER：对照组中某事件的发生率，如对某病不采取防治措施的发生率。
计算公式： E E R = p 1 = A / n 1 ; C E R = p 2 = c / n 2 EER=p_1 = A/n_1; CER=p_2=c/n_2 EER=p1=A/n1;CER=p2=c/n2
2.RD及CI
两个发生率的差即为率差，也称危险差（rate difference, risk difference,RD)。
RD=0：两组等效
RD的CI不包含0：两个率有差别
RD的CI包含0：无统计学意义
可计算RD的试验：队列研究和RCT
RD的计算公式：
R D = E E R − C E R = p 1 − p 2 = A / n 1 − C / n 2 RD = EER - CER = p_1 - p_2 = A/n_1 - C/n_2 RD=EER−CER=p1−p2=A/n1−C/n2
RD的CI计算公式：
∣ p 1 − p 2 ∣ ± μ a S E ( p 1 − p 2 ) = R D − μ a S E ( p 1 − p 2 ) , R D + μ a S E ( p 1 − p 2 ) |p_1 - p_2|\pm\mu_aSE(p_1 - p_2) = RD-\mu_aSE(p_1-p_2) , RD + \mu_aSE(p_1 -p_2) ∣p1−p2∣±μaSE(p1−p2)=RD−μaSE(p1−p2),RD+μaSE(p1−p2)
RD的标准误计算公式：
S E ( p 1 − p 2 ) = p 1 ( 1 − p 1 ) n 1 + p 2 ( 1 − p 2 ) n 2 SE(p_1 - p_2) = \sqrt{\frac{p_1(1-p_1)}{n_1} + \frac{p_2(1-p_2)}{n_2}} SE(p1−p2)=n1p1(1−p1)+n2p2(1−p2)
3.RR及CI
相对危险度（relative risk,RR)也称为危险比（risk ratio, RR)。
指暴露组中发生结局的频率除以非暴露组中结局的频率，是前瞻性研究中常见指标。
RR = 1.0：结局在两组中的频率相同，提示暴露与结局没有关联。
RR >1.0: 结局在暴露组中更频繁，提示暴露与危险性增加相关联。
RR < 1.0: 疾病频率在暴露组中低，提示一种保护性作用。
RR的计算公式：
R R = E E R / C E R = p 1 / p 2 = ( A / n 1 ) / ( C / n 2 ) RR = EER/CER = p_1/p_2 = (A/n_1)/(C/n_2) RR=EER/CER=p1/p2=(A/n1)/(C/n2)
RR的CI：
S E ( l n R R ) = 1 A + 1 C − 1 A + B − 1 C + D SE(lnRR) = \sqrt{\frac{1}{A} + \frac{1}{C} - \frac{1}{A+B} - \frac{1}{C+D}} SE(lnRR)=A1+C1−A+B1−C+D1
ln(RR)的CI为： l n ( R R ) ± μ a S E ( l n R R ) ln(RR)\pm\mu_aSE(lnRR) ln(RR)±μaSE(lnRR)
RR的CI为： e x p [ l n ( R R ) ± μ a S E ( l n R R ) ] exp[ln(RR)\pm\mu_aSE(lnRR)] exp[ln(RR)±μaSE(lnRR)]
4.OR及CI
5.ARR及CI
6.NNT及CI
7.RRR及CI
8.ABI及CI
9.RBI
10.ARI及CI
NNH及CI
RRI及CI、LHH
计量资料的效应量
均数、中位数M、几何均数、标准差S、四分位数间距、极差R、变异系数CV
单个研究主要采用加权均数差（WMD）和标准化均数差（SMD）来描述效应量
WMD：加权均数差
用于Meta分析中所有研究具有相同连续性结局变量（如体重）和测量单位时。
计算：需要均数、标准差和样本量
Revman软件：计算WMD的权重，5.0以上版本符号“MD”
SMD：两均数的差值再除以合并标准差的商（均数相差太大或单位不同）
数据转换
1.利用组内（试验组、对照组）均数的可信区间（CI）或标准误（SE）计算标准差（SD）
①报告了组内SE的换算公式：
S D = S E × N SD=SE \times \sqrt{N} SD=SE×N
②报告了组内CI（一般指95%CI）：数据符合正态分布（CI相对于均值对称分布，即均值与CI下限的差值近似于CI上限与均数的差值）
换算公式：
- 若试验组和对照组的样本量（N）足够大（>100)
S D = N × ( 可 信 区 间 上 限 − 可 信 区 间 下 限 ） / 3.92 SD = \sqrt{N}\times (可信区间上限 - 可信区间下限）/ 3.92 SD=N×(可信区间上限−可信区间下限）/3.92
如果是90%CI或者99%CI，分布将3.92换成3.29、5.15 - 若试验组和对照组的样本量（N）较小（<60)
S D = N × ( 可 信 区 间 上 限 − 可 信 区 间 下 限 ） / ( 2 × t ) SD = \sqrt{N} \times(可信区间上限 - 可信区间下限）/ ( 2 \times t) SD=N×(可信区间上限−可信区间下限）/(2×t)
t值可以在excel中输入“=tinv(概率，自由度）”获得，概率=1-0.95（95CI的时候），自由度=N-1 - 若60
如果数据不符合正态分布：数据转换，如计算原始数据的对数值后再使用上面的方法。
2. 利用组间均数差（MD）及标准误（SE）、可信区间(CI）、t值或P值计算标准差（SD）
假设各组的SD相等，且进行Meta分析时计算出的SD将被同时应用到试验组和对照组，即输入的两组的SD是同一个值。
换算方法：
（1）通过P值计算SD
①已知P值和各组样本量（NE，试验组； NC，对照组）， t值通过excel输入“=tinv(概率，自由度）”获得，概率即为P值，自由度=（NE+NC-2)。
- 若未报告P值，报告P<0.05或0.01，用P值上限做概率估计，即P=0.05或0.01
- 若未报告P值，报告P>0.05或0.01，则无法计算t值
②通过t值计算SE
SE = MD/t
③通过SE计算SD
S D = S E / 1 / N E + 1 / N C SD =SE/\sqrt{1/NE + 1/NC} SD=SE/1/NE+1/NC
(2)通过t值计算SD
若研究直接报告t值，重复上述②和③均可
（3）通过CI计算SD
- 若试验组和对照组的样本量大
S D = N × ( 可 信 区 间 上 限 − 可 信 区 间 下 限 ） / 3.92 SD =\sqrt{N} \times (可信区间上限 - 可信区间下限）/ 3.92 SD=N×(可信区间上限−可信区间下限）/3.92
如果是90%CI或者99%CI，分布将3.92换成3.29、5.15
-若试验组和对照组的样本量小
S D = N × ( 可 信 区 间 上 限 − 可 信 区 间 下 限 ） / ( 2 × t ) SD = \sqrt{N} \times(可信区间上限 - 可信区间下限）/ (2 \times t) SD=N×(可信区间上限−可信区间下限）/(2×t)
t值通过excel输入“tinv(概率，自由度）”获得，概率为1-0.95，自由度 = （NE+NC-2)
3.通过中位数和四分位数间距（IQR）估算均数和标准差（SD）
4. 合并亚组数据
5. OR与RR值
异质性的处理–敏感性分析
敏感性分析用于评价某个Meta分析结果是否稳定和可靠的分析方法
Meta分析注册网站
二分类变量Meta分析
GRADE的定量标准（RCT）
1.研究的局限性
分配隐藏不充分
盲法不完整报告缺失
患者和结局时间
选择性结果报告偏倚
其他局限性
2.不一致性（异质性）
-点估计值在不同研究间变异很大
-各研究的可信区间很窄或无重叠
-异质性检验p值很小
- I 2 I^2 I2值很大
- 间接性
产生方式：
-人群差异：参与人群 ≠ 关注人群
-干预措施差异 ：实际干预措施 ≠ 最初设定的干预措施
-结果测量差异：如对于骨质疏松者，“骨折” 为重要结局指标，但采用了“骨密度”为结局指标
-间接证据比较
网状Meta分析
间接比较
混合治疗比较
多种治疗Meta分析 - 不精确性（随机误差）
Meta分析中的来源：小样本量（纳入患者少，观察事件少）
判定依据：效应量估计值的可信区间是否足够窄
-不够：降低1级
-很宽：降低2级
OIS标准
5.发表偏倚
GRADE的观点：
-怀疑存在发表偏倚：
– 小样本研究
–阴性结果少
–多数由厂商资助应怀疑
-推荐方法：漏斗图
6.增加证据质量的因素
① 效应量大
前提 ： 直接证据
RR = 2~5 或RR =0.2 ~ 0.5， 无合理的混杂 → 效应量大；
RR > 5 或 RR < 0.2, 无偏倚风险或精确性相关的严重问题 → 效应量非常大；
与已知的疾病趋势相比较，对治疗的迅速反应 → 效应量大
note: 当结局为主观指标，即使效应量很大谨慎下结论；
对偏倚风险、精确性等其他问题存在顾虑时，也不因效应量大而升级
② 可能存在的混杂因素
③ 剂量-效应关系
药物剂量与引起的效应大小有明显的关联→提高结果可信度
Meta 分析中的偏倚
偏倚的来源：
对真实值进行测量时产生的片面或系统偏差；
研究设计的缺陷；
基于有缺陷资料或资料采集的解释或分析。
偏倚的类型：
Cochrane分类：选择偏倚、实施偏倚
报告偏倚的方法：漏斗图、Egger线性回归法、Begg秩相关法、剪补法、、、、敏感性分析
一、漏斗图
基于对干预措施效果估计的准确性随着样本含量的增加而提高的假定设计的。
横坐标：每个研究干预措施效果的估计值
纵坐标：每个研究的样本量大小或标准误的倒数
数量多，精度低的小样本研究广泛分布在图的底部，呈左右对称排列
数量少、精度高的大样本研究分布在图的顶部，向中心位置集中；
没有发表偏倚，图形呈对称的倒漏斗状；（定性方法）
漏斗图不对称越明显，存在发表偏倚的可能性越大。
大于等于10篇纳入研究采用漏斗图