JAMA Psychiatry：临床精神疾病高危青少年对听觉异常反应的MMN与未来精神疾病的风险

尽管鉴别青少年精神疾病风险的临床标准已被验证，但它们还不足以准确地预测结果，从而为重大治疗决策提供信息。生物标志物的识别可能改善临床高危精神疾病个体(CHR-P)的预测。研究精神分裂症缺乏的失匹配负波(MMN)事件相关电位振幅，是否在患有CHR-P综合征的年轻人中降低，并与预后相关。参与者为CHR-P综合征患者和有MMN数据的健康对照组。患有CHR-P综合征的患者发展为精神疾病(即转化者)与那些没有发展为精神疾病(即不转化者)的患者进行了24个月的随访。在被动听觉范式下记录脑电图。测量：持续时间、音高和持续时间+音高双偏离引起的MMN。在整个样本和非药物亚样本中，与非药物转化者相比，无论偏离类型如何，未来CHR-P转化者的基线MMN振幅均不足。在整个样本中，基线用药状态与组别和偏差类型交互作用表明双偏差与单偏差相比，未服药转化者的MMN比未转化者降低。此外，在未服药的亚样本中，双偏差MMN缺陷与更早转化为精神疾病的相关性最强。这项研究发现，在CHR-P风险个体中，MMN振幅缺陷对未来的精神疾病转化很敏感，尤其是那些基线时未服用抗精神疾病药物的个体，尽管相关性不大。虽然MMN本身作为精神疾病发作的生物标志物的前景有限，但它可能为多元预测算法提供新的风险信息。本文发表在JAMA Psychiatry杂志。

1.介绍

包括精神分裂症在内的精神疾病性障碍通常有前驱期，包括精神类症状减弱和功能下降。在此期间，前瞻性识别个体的努力导致了临床高风险精神疾病(CHR-P)综合征的临床标准的发展。这些标准已在研究中得到验证，表明大约15%-25%的CHR-P综合征患者将在1-3年内转变为精神疾病性障碍，而30%-46%的CHR-P综合征会缓解。虽然整合认知和临床数据的算法已经被开发出来，但是它们还不够准确，不足以支持治疗决策。因此，许多CHR-P研究都致力于识别预后生物标志物，并阐明与精神疾病发病相关的致病机制，以指导治疗的发展。

一个候选的生物标志物是基于脑电图的MMN，这是一种负电压事件相关的电位成分，在一系列频繁的标准声音中随机嵌入不常见的异常声音后，任何偏离的声音特征都可能引起MMN，其中最常研究的是：音高、持续时间和强度偏离。振幅降低是精神分裂症的一种高度可重复的异常，与n-甲基-d-天冬氨酸受体(NMDAR)功能低下有关，这是一种病理生理机制。

到目前为止，据我们所知，大多数的CHR-P研究都检查了持续时间偏离MMN，尽管有些研究包括了音高偏离MMN，有些研究报告持续时间偏离比音高偏离MMN对CHR-P综合征更敏感和/或未来的转化基于某些CHR-P综合征个体可能有更大的持续时间偏差MMN缺陷，而另一些个体可能有更大的音高偏差MMN缺陷的可能性，先前的一项研究包括了音高+持续时间双偏差MMN，并假设：双偏差比单偏差MMN产生更敏感的测量方法。虽然发展为精神疾病的CHR-P综合征个体的平均MMN缺陷在不同的异常类型中相似，但只有双异常预测精神疾病发作的时间。因此，异常类型在预测CHR-P结果中的作用仍然是一个有价值的研究领域。

利用目前MMN研究的数据，我们之前发现CHR-P综合征的个体，特别是那些过渡到精神疾病的个体，在早期和晚期出现的标准中都有重复性正波的缺陷，然而，这些重复正波缺陷如何与CHR-P综合征个体的MMN缺陷相关还有待研究。

本研究检测了CHR-P综合征个体和健康对照组(HC)参与者的MMN。在迄今为止我们所知的对CHR-P综合征患者MMN的最大研究中，我们评估了基线MMN振幅是否与未来的临床结果以及与精神疾病发作时间相关。为了克服单偏差MMN范式的局限性，我们使用了包括持续时间和音高偏差以及音高+持续时间双偏差的多偏差范式。我们假设，与随访期间未转化为精神疾病的CHR-P综合征患者和HCs患者相比，随后转化为精神疾病的CHR-P综合征患者的基线MMN振幅会降低。基于先前的报告，我们进一步假设，随访期间症状缓解的CHR-P综合征患者的基线MMN振幅是正常的，且大于症状持续或转化为精神疾病的CHR-P综合征患者的MMN振幅。我们还假设，在病例对照和转化时间分析中，双偏MMN与单偏MMN相比，与CHR-P结果的相关性更强。

2. 方法

患有CHR-P综合征的参与者和HC个体在MMN范式下记录脑电图数据(补充图1)。基线MMN数据收集于2009年6月至2013年4月。患有CHR-P综合征的患者符合基于精神疾病风险综合征结构化访谈的精神疾病风险综合征标准。

补充图1 被试记录和纳入流程图。

参与者完成基线脑电图记录，并随访24个月或直至他们转为精神病患者，每6个月完成临床评估(附录中的表6提供了研究完成者与未完成者的特征)。附录表6 CHR转化者和非转化者的特征

MMN Oddball范式

在所有参与者的633-Hz，50毫秒频率标准音高(85%)中，以相同的顺序伪随机呈现三种罕见的偏离音高，包括：

(1)633Hz，100毫秒持续时间-偏离音高(5%)；

(2)1000Hz，50毫秒音高-偏离音高(5%)；

(3)1000Hz，100毫秒音高+持续时间组合双偏离音高(5%)。总共有1794个试次。

使用混合效应模型评估MMN的组间差异，2组(CHR-P和HC)，3组(CHR-P转化者、CHR-P非转化者和HC)，或4组(CHR-P转化者、CHR-P持续者、CHR-P非转化者和HC)作为被试间因素，偏离类型(持续时间、音高和双)，电极作为被试内因素和被试作为随机因素。此外，采用两组(CHR-P转化和CHR-P非转化)模型，包括抗精神病药物状态(药物治疗和未药物治疗)作为另一个被试间因素。

在全样本的CHR-P综合征参与者中，通过分层Cox回归来模拟MMN和精神病发作时间之间的关联。通过第一次输入修正的精神病风险综合征量表P1(不寻常的思想内容/妄想想法)+P2(怀疑/迫害想法)组合得分，其他Cox回归检验了MMN与上述阳性症状转化时间之间的相关性，该组合得分在NAPL2风险计算器中实施，此前被证明是精神病的最强临床预测因子。最后，Cox回归确定了MMN和重复正波与转化时间的关联程度，使用重复正波复合z得分。

3.结果组间差异

总的来说，580名CHR-P参与者中有130人(22.4%)，包括77名CHR-P转化者中的23人(29.9%)和238名CHR-P非转化者中的48人(20.2%)，基线时服用抗精神病药物（注释：基线时服用抗精神病药物。服药的130人都参加了1个月以上的随访，但是只有23+48人参与了所有的24个月的随访）。混合模型采用非结构化协方差矩阵，具有最低的贝叶斯信息准则。在异常类型中，与HC相比，CHR-P综合征患者的MMN有降低的趋势(图1;补充表2)，尽管在未用药的被试中，这种差异的统计学显著性有所降低(补充表3)。

图1组间MMN振幅。

A，在固定测量窗口中描绘平均MMN振幅的头皮地形图，显示健康对照组(HC;n = 241)和临床高危精神病(CHR-P;N = 580组)的持续时间、音高和双偏差刺激。显示了每一种偏离类型的HC和CHR-P组在6个额中电极上的平均差异波形。B，MMN Z分数的组平均结果。误差条表示组内的标准误差。

补充表2 CHR-P和转化组对MMN的影响。注：MMN振幅z-score越大，MMN缺陷越大。

补充表3未用药亚组及转化组MMN分析

MMN的3组(CHR-P转化组、CHR-P非转化组和HC)分析得出显著的组关联(图2)，后续测试显示，与CHR-P非转化组(n = 238)和HC组(n = 241)相比，CHR-P转化组(n = 77)的MMN基线振幅降低。这种群体关联与异常类型没有交互作用。当分析仅限于非药物亚组时，观察到几乎相同的关联模式，与非药物亚组相比，CHR-P转化组的MMN降低(补充表3)。

图2 转化组MMN振幅。

A，头皮地形图，描述了固定测量窗口内的平均失配负性振幅，显示了健康对照组的持续时间、音高和双偏差刺激，临床高风险精神病非转换者和CHR-P转换者。显示了HC、CHR-P非转换者和每种偏差类型的CHR-P转换者组在6个额中心电极上的平均差波形。

B，MMN Z分数的组平均结果。误差条表示组内的标准误差。

在包含用药状态的混合模型中，我们观察到一个转化组×偏离类型×用药状态交互关联，该交互关联是由转化组×用药状态关联驱动的，该关联仅与双偏离MMN有关。后续测试显示，与未用药的CHR-P亚组中CHR-P非转组相比，CHR-P转化组中的双偏差MMN降低(图3)。CHR-P转化组或CHR-P非转化组中没有药物差异。

图3 转化组和药物状态的MMN振幅。

A，脑地形图显示了MMN的平均振幅。图中显示了每种偏差类型的每组6个额中电极的平均差异波形。

B，MMN Z分数的组平均结果。

在4组分析中(HC、CHR-P转化、CHR-P持续和CHR-P缓解)进一步解析CHR-P非转化组，除了3组模型外，没有发现其他信息。将性别作为协变量重新运行模型，检查其对结果的潜在影响。虽然比较CHR-P和HC的全样本和非药物亚样本分析中MMN(女性>男性)存在显著的性别效应，但它与组没有交互作用，也没有改变组效应的趋势水平。对于转化组分析，性别本身在全部样本或未服药亚样本中都不显著，在全部样本或未服药亚样本中与转化组没有显著交互作用，并且在全部样本或未服药亚样本中都不改变转化组效应的显著性。在四组分析中进一步分析CHR-非转化组(HC、CHR-P转化、CHR-P持续和CHR-P缓解)，显示了组的趋势水平主效应，并由显著的组与偏差类型交互作用确定。分析这一交互作用发现，双偏差和音高偏差的组效应显著，而持续时间偏差的组效应不显著。后续试验没有发现额外的信息，因为在多次比较调整后，CHR-持续和CHR-缓解与HC、CHR-转化或彼此之间没有显著差异。在未用药的亚样本中观察到几乎相同的影响。补充表5完整和未用药亚样本MMN临床结果分析

补充图2 临床结果组的MMN振幅。

上图中，头皮地形图描绘了固定测量窗口内的平均MMN振幅。最右侧显示了HC的6个额中央电极的平均差异波形，以及每种偏离类型的每个CHR-P临床结果组。下图显示的是MMN组平均的z得分。

Cox回归

在全CHR-P样本中，双偏差MMN的缺陷与更短的转化到趋势水平的时间有关，在未用药的子样本中测试时，这种关联变得显著(图4)。在第二步中添加音高和持续时间偏差MMN没有显著提高预测精度，并削弱了全样本和未用药样本中的双偏差关联。在完整样本和未用药的子样本中，第一步输入的音高或持续时间偏差MMN与转化时间之间没有关联。在控制了P1+P2症状后，双偏差MMN仍然是未接受药物治疗的CHR-P综合征患者转化时间的显著预测因子，但在完整样本中不存在。当重复正波和双偏差MMN一起纳入模型时，在未服药的子样本中，MMN和重复正波与转化时间独立相关，但在完整样本中不相关。

图4 临床精神病高危人群中未服药参与者双偏差MMN振幅四分之一的生存函数估计。

临床精神病高危人群中更大的双偏差MMN振幅缺陷与更早过渡到精神病相关。

相关性

MMN与症状之间没有关联。在CHR-P综合征和HC个体中，双偏差MMN与重复正波呈弱负相关。在CHR-P综合征个体中，音高偏离MMN与重复正波相关，但与HC不相关。在CHR-P综合征或HC个体中，持续时间偏差MMN与重复正波无关。

4.讨论

在迄今为止对CHR-P综合征个体进行的最大的纵向随访研究中，我们检查了听觉MMN是否与未来的临床结果相关。作为一组进行分析的CHR-P综合征患者，无论临床结果如何，与HC相比，仅显示MMN振幅的趋势水平降低。然而，当根据临床结果分组时，与CHR-P非转化组和HC相比，CHR-P转化组的MMN振幅缺陷明显，与异常类型无关。此外，当只考虑未用药的CHR-P子样本时，双偏差MMN的振幅缺陷与单偏差MMN相比，对转化表现出更大的敏感性，并与更早转化为精神病相关。相反，未观察到基线MMN与未来CHR-P缓解之间的相关性。综上所述，这些结果表明，在CHR-P综合征患者中，尤其是那些在基线时未服用抗精神病药物的患者，MMN对转化和转化的快速性很敏感。重要的是，双偏差MMN对CHR-P综合征患者转化时间的预测精度高于P1+P2症状的预测精度，这表明MMN提供的预后信息与最强的精神病症状预测器并不冗余。

我们的研究结果重复并扩展了先前较小规模研究的结果，即MMN振幅降低与未来的转归相关，以及更早的精神病发作相关，有研究进一步证实了MMN缺陷是精神病风险的生物标志物。鉴于先前的研究表明MMN是由谷氨酸NMDAR神经传递介导的，这些研究支持精神分裂症NMDAR功能低下模型，并提示这种病理生理机制早于未来精神病的发生，并提示未来精神病的风险增加。虽然我们的结果证实了之前的小型研究，但我们的效应量相对较小，不足以支持MMN本身作为预后指标的临床效用。考虑到CHR-P综合征个体间的异质性，MMN在未选择的CHR-P综合征个体中较低的预测准确性可能掩盖了在CHR-P综合征未确定亚型个体中较强的预后影响。此外，MMN为更强的多模态多元预测算法贡献小影响的能力还有待充分探索。由音高或持续时间偏差刺激引起的MMN有不同的神经发生器（来源）。MMN精神分裂症文献表明，持续时间偏差的MMN比音高偏差的MMN受损更严重，尽管不同研究之间存在差异，而且有明确证据表明音高偏差的MMN也受到损害。我们先前证明双偏差MMN在预测精神病发作时间方面优于单偏差MMN，我们在本研究中重复了这一结果，尽管这些关联仅在未服用抗精神病药物的CHR-P亚样本中达到统计学显著性。这表明，与单偏差MMN相比，双偏差MMN增加了对未来精神病风险的敏感性，但也强调了在评估MMN时使用抗精神病药物的治疗掩盖了这种预测性关联，这是对未来研究的一个重要警告。

基于越来越多的预测编码框架，在未来的CHR-P转化组中观察到的MMN振幅下降表明，当不可能的偏差刺激发生时，出现了错误的预测信号。我们之前对标准刺激的重复正波的分析进一步表明，在CHR-P转化组中，预测编码/记忆痕迹形成不足，并随着标准重复而加强。因此，缺乏预测码的形成和维持，以及预测错误信号，在全面精神病发作之前是明显的，并预示着更接近的发病。有趣的是，当前CHR-P样本中的MMN和重复正波缺陷最多只是弱负相关，而且每个都独立预测转化时间，这表明它们在听觉预测编码机制中反映了不同的病理生理机制。然而，我们的结果与之前的报告相反，显示相对完整的MMN与未来的CHR-P缓解有关。但是，两项研究都在CHR-P非转化者中包括了CHR-P转化者，这可能混淆了MMN对缓解的预测与对转化的预测。

5.结论

MMN振幅不足与未来精神病转化以及这种转化的紧迫性，特别是在没有服用抗精神病药物的CHR-P综合征患者中，尽管相关性较低。结果表明，虽然MMN本身作为未来精神病的生物标志物的前景有限，但与最具预测性的CHR-P阳性症状相比，它可能提供有关精神病风险的新的预后信息，而MMN对多变量预测算法的贡献仍有待充分研究。这些结果也支持了MMN作为一种转译神经生理靶点的潜在作用，用于开发CHR-P综合征亚组患者的新治疗方法，包括基于NMDAR在MMN介导中的作用，针对NMDAR谷氨酸传递方面的可能努力。