Translational Psychiatry:重度抑郁障碍的神经进行性特征:内在连接组分析

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摘要
重度抑郁障碍（MDD）是一种流行的慢性精神障碍，终生反复发作。研究表明，与首次抑郁症（FED）相比，复发性抑郁症（RD）具有更严重性、高复发性和显著功能障碍，证实抑郁症的进行性本质。然而，关于脑功能连接组的研究很少。本文采集了95名未进行药物治疗的MDD患者（35名FED患者和60名RD患者）和111名健康对照组（HCs）的静息态功能磁共振（fMRI）数据。进行六个月的paroxetine药物治疗，56名患者病情缓解并完成第二次数据采集。使用基于脑网络的统计分析来探究功能连接的变化。结果表明，与HCs相比，FED患者的躯体运动、默认模式和背侧注意网络表现出低连接性，而RD患者的躯体运动、突显、执行控制、默认模式和背侧注意网络，以及突显网络和执行控制网络内和之间都表现出高连接性。此外，当患者病情缓解时，MDD患者的受损成分没有显著变化，并且RD患者仍存在高连接子集和低连接子集。且FED患者表现出的低连接性和RD患者的高连接性与发作次数和总病程时间相关。本文研究证实了抑郁症的固有功能连接受损是进行性的。
引言
重度抑郁障碍（MDD）是一种临床进行性精神障碍。研究表明，复发风险与发作次数、症状严重程度、持续时间、发展为新阶段的脆弱性呈正相关。
研究表明异常脑结构和功能改变是MDD的病理生理学基础。抑郁发作次数增多与海马和杏仁核体积减少以及内侧前额叶皮质（mPFC）变薄呈负相关。只有少数研究探究了病程和脑功能改变间的关系，以解释抑郁症的进行性。
默认模式（DMN）、执行控制（ECN）、突显（SN）、边缘（limbic）、背侧注意（DAN）和躯体运动（SMN）网络间的异常相互作用会导致MDD患者出现情感、认知和躯体症状。大量研究表明，抑郁症与疾病进程中的FC受损有关。但是，病程和脑功能改变间的关系只能间接证明抑郁症的进行性。
可通过纵向研究证实MDD脑功能改变的进行性，对MDD患者测量每次进行性发作的脑功能改变。但是该类研究很少。以前的研究证实了FED和RD患者的不同功能连接网络（FCNs）间的FC异常。
本文在6个月时间，对95名未进行药物治疗的MDD患者和111名健康对照组（HC）构建了大规模固有FCNs，来证实该疾病的固有FC的进行性本质。利用基于网络统计分析来探究FED和RD患者在发作期和缓解期的固有FC异常。同时分析了固有FC与发作次数和总病程时间的相关性。本文假设RD患者比FED患者具有更广泛和显著的FC异常。另外，一些异常连接在缓解期也依然异常，并可能与发作次数和总病程持续相关。
材料和方法
参与者
从驻马店精神病医院和周边社区招募了107名MDD患者和117名健康对照组（HC）。
治疗和疗效评估
对所有参与者都采集了基线fMRI数据。MDD患者进行了6个月的paroxetine药物治疗。剂量为每天10mg，第二周增加到20mg或更高。根据症状的严重程度、临床反应和副作用，最大剂量为每天60mg。进行基线评估和扫描后，对MDD患者在0.5，1st ，2nd，3rd，4th，5th和6th个月时进行HAM-D24评估。第六个月结束时，对患者进行其他临床评估并进行第二次MRI扫描。如果患者至少有2个月的HAM-D24分数小于7，则认为患者病情缓解。107名参与者中，由于患者头动和在治疗期间狂躁发作，最终有95名（35名FED和60名RD）参与者数据用于后续分析。治疗期间有7名受试者接受了其他治疗方法，25名受试者退出。有63名患者完成了6个月的治疗并进行第二次数据采集，有56名患者病情得到缓解（20名FED和36RD）。117名HCs同样进行了基线扫描和临床评估，有6名由于头动而排除。
fMRI数据采集、预处理及FC网络构建
3T MR扫描仪。数据采集和预处理与之前研究类似。为了构建全脑功能连接组，本文将全脑FC分解为7个静息态网络（VN、SMN、Limbic、ECN、DAN、SN和DMN）。7个子网路中包含132个单独的ROIs，将其作为FC网络的节点。任何两个节点i和j之间的功能连接定义为这些区域内平均时序的Fisher-z变换皮尔森积距相关系数。对一个ROI内所有体素的时序取平均作为ROI的平均时序。随后计算ROIs对间的皮尔森相关系数。利用Fisher’s r-to-z变换将相关系数转为z值，以提高正态性。
基于网络的统计（NBS）分析
NBS分析用于探究MDD患者较HCs的连接成分的显著变化。其实施步骤如下：首先，每个连接都进行独立统计检验；其次，统计阈值作为主要阈值；然后，使用广度搜索在超阈值连接集合中识别拓扑聚类；最后，对每个成分进行置换检验，FWER矫正p值。
对每次置换数据重复前三步。对每个计算的连接都采用同样的统计测试。使用同一阈值定于一组超阈值连接，随后确定任何连接成分。记录每次置换的最大成分的大小，从而产生最大成分大小的经验零分布。最后，对给定大小成分的单侧FWER矫正后P值估算为在置换期间最大成分相对于置换总次数的百分比。
统计分析
NBS分析具体实施分为两步。首先，使用方差分析（ANCOVA）确定FED、RD和HC的异常连接。随后，对FED vs. HC、RD vs. HC、FED vs. RD进行NBS分析，将异常成分作为连接掩模。年龄、性别、受教育程度和平均FD作为协变量。置换5000次，统计阈值设置为t=30。FWER矫正后p值设置为0.001。在BrainNetViewer中绘制显著成分。
为了研究FED或RD患者在发作期和缓解期间受损成分的变化，本文将FED和RD患者的受损成分作为掩模，对remittedFED（rFED）vs. rFED-pretreatment，remitted RD（rRD）vs.rRD-pretreatment，rFED vs. HC，rRDvs. HC进行NBS分析。对缓解的MDD患者数据进行同样的预处理和FCN构建。对发作期的两个亚组进行NBS分析，以确定56名pre-treatment rMDD患者与39名退出和未得到缓解的患者在FC方面具有可比性。
用皮尔森相关分析来评估临床变量与FED和RD患者异常成分的平均FC值间是否存在显著的线性相关，p<0.05。
结果
统计和临床特征
FED、RD和HC组间的年龄、性别和教育水平不存在显著差异。另外，FED和RD组、rFED和rRD组间的HAM-D24总分数也不存在显著差异。
FED和RD中的异常FC
与HCs相比，在FED和RD组中发现由48个连接构成的显著受损成分（p<0.05，初始阈值F=6）。该成分主要包括网络间（SMN-SN，SMN-DAN，SMN-DMN，SMN-ECN，DAN-ECN）和网络内（SN，ECN）连接。
与HCs相比，在FED组中发现低连接受损成分（P<0.001；图1a和表1）。该成分（成分1，包括5个连接）主要是SMN-DMN网络间连接。另外，FED组中的低连接的平均FC值显著低于RD和HCs组中的，但是RD和HCs组不存在这种显著差异。
与HCs相比，在RD组中发现高连接受损成分和一种低连接成分（p<0.001；图1b和表1）。高连接成分（成分2，包括9个连接）主要是SMN-SN，SMN-ECN，SMN-DMN和DAN-ECN间的连接。除此之外，FED组中的成分2的平均FC值高于HCs，但不显著（RD>FED>HC）。该组的低连接成分（成分3，包括16个连接）包括SN和ECN网路内连接，及SN-ECN网络间连接。FED组中成分3的平均FC值比HCs组的低，但同样不显著（RD FED和RD组比较，存在一种显著的低连接成分（成分4，包括10个连接）（p<0.001；图1c和表1）。这种成分主要在SMN-DMN网络间，都包括在成分1中。

图1 FED和RD中的受损成分
rFED和rRD间的异常FC
在rFED和rRD组治疗前后都没有显著改变。当初始阈值设置为3时，rFED和rRD组与HCs没有显著差异。初始阈值为2时，rFED和HC组间没有显著差异（图2a），但是rRD组较HCs存在显著的高连接成分2的子集（包括5个连接）和低连接成分3的子集（包括7个连接）（p<0.05；图2b）。成分2的子集包括SMN-SN，SMN-ECN，SMN-DMN和DAN-ECN网络间连接，成分3的子集主要是SN和ECN网络内连接。然而，rFED和rRD组间没有显著差异（图2c），如表2所示。
患者的相关性分析
成分1的平均FC值与MDD患者的发作次数成负相关（r=-0.212，p=0.039）。成分2的平均FC值与MDD和RD患者发作次数（r=0.331，p=0.001；r=0.289，p=0.025）和疾病总进程时间（r=0.319，p=0.002；r=0.268，p=0.039）呈正相关。成分4的平均FC值与MDD患者的发作次数（r=-0.302，p=0.003）和病程总时间呈负相关（r=-0.233，p=0.023）。相关性结果如图3所示。

图2 rFED和rRD中的受损成分

图3 MDD患者受损成分的平均FC值与发作次数和总病程时间的相关性
讨论
本文使用全连接组分析，进行跨MDD不同阶段的纵向研究，来探究MDD患者的固有FC的进行性本质。本文结果证实了固有FC的进行性本质：RD患者较FED患者具有更广泛与严重的FC异常，其中一些异常在RD患者缓解期仍存在。此外，FED的低连接和RD的高连接都与发作次数和总病程时间相关。其一不仅证实了FED和RD在不同阶段的FC差异，还说明了抑郁症得以缓解时，FC才得以改善。其二表明脑功能改变可能随发作次数增加而恶化。总的来说证实了MDD的固有FC是进行性的。
本文结果显示，RD较FED相比，RD的FC受损更严重且广泛，与以前的研究一致。在RD中发现成分2是网络间FC异常，包括SMN- DMN、SN和ECN。这种网络间FC异常是精神运动迟缓对内部心理状态、情绪过程和认知控制普遍影响的神经基础。本文研究还发现RD中的成分2与发作次数和总病程时间呈正相关，说明精神运动发育迟缓随着抑郁发作的累计而逐渐恶化，从而说明这是一种主要缺陷，可能导致其他功能障碍。同样，RD中存在的成分3异常，集中在SN和ECN，包括二者网络内和网络间FC。SN和ECN是情绪处理和认知控制进程的神经基础，SN与ECN网络间的FC或许是情绪与认知处理交互作用的基础。这或许是RD患者表现出更突出和广泛的情绪和认知缺陷的神经基础。
本文发现不同阶段MDD的FC改变表明MDD是一种进行性功能受损的慢性疾病。本文结果显示发作期的FC异常在FED和RD患者病情得到缓解也没有显著性改善，说明即使抑郁症状有所缓解，但是异常FC都不能完全恢复到正常水平。异常FC改善在时间和程度上都落后于其他与抑郁相关的症状，意味着，这些异常可能需要更多时间恢复或者可能根本无法完全恢复到正常水平。另外，有所缓解的FED患者和HCs间的FC异常并没有表现显著性差异，然而RD患者仍存在显著性低连接成分和高连接成分。该结果表明，RD患者中的异常较FED患者的异常更难逆转，并随着发作次数增加而更容易累积并逐渐恶化。这就说明RD患者具有更为严重的受损，而说明MDD患者固有FC的进行性本质。
除了解释MDD的慢性和进行性功能脑网络异常，本文并不排除RD中的成分3可作为特征的可能性，因为成分3与发作次数和总病程时间存在显著相关性。且成分3的平均FC在6个月的治疗后没有显著改变。成分3主要包括SN和ECN，是情绪和认知处理的核心网络。这种成分可能是易得抑郁的神经基础。然而，也可能是因为这种成分改变的非线性特征。
另一有趣发现是，FED中的异常成分似乎是对压力的暂时适应性反应。有研究表明压力是造成MDD的主要因素之一。FED中的成分1显著受损，而在RD中并不显著，RD中成分1的平均FC值和HCs几乎一样。虽然这种成分受损在急性发作期和缓解期没有显著差异，但是MDD患者中的这种成分受损较HCs在一定程度上还是有所改善（p>0.05）。在MDD患者中成分异常和发作次数和总病程时间呈负相关；意味着随着发作次数增加，这种异常成分可能会逐渐恢复到HC水平。
虽然当前结论通过纵向研究得以证实，但仍然存在局限性。首先，一些患者由于对paroxetine药物不敏感而退出研究，导致未出院病人数量减少。虽然缓解患者和其他患者（即未缓解患者和退出的）在人口统计学/临床特征和基线FC没有显著差异，但无法对缓解和未缓解病人进行直接比较。其次，通过对MDD患者重复测量FC，观察其显著改变来证实MDD的神经进行性本质，但由于缓解和未缓解患者的样本量大小不匹配，而无法进行比较。因此，本文进行相关性分析，发现与FED相比，FD表现出更广泛和严重的FC异常，且RD患者的FC异常更难逆转。也就说明，脑功能受损更可能是发作次数的累积和进行性效应。然后，本文研究结果只是适当说明了MDD的进行性、特质性和暂时性FC改变。未来研究可利用纵向研究，包括更多关于后续发作和缓解期的详细信息，进一步探究该问题。
总之，本文可能是第一个利用广泛连接组分析在MDD不同阶段来观察FC改变的研究。本文从新的角度证实了抑郁发展过程的固有FC异常的进行性本质。这些发现能让我们深入了解MDD进行性本质的潜在连接组机制。
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