获得性脑损伤后意识障碍的临床决策：向前迈进（2022）

目录

摘要

引言

 1 神经生理学机制

1.1 脑区

1.2 介观电路模型

1.3 大脑网络

1.4 皮质-皮质下环路

2. 诊断

2.1 行为评估

2.2 神经影像技术

2.3 脑电图技术

3. 管理

3.1药理管理

3.1.1 金刚烷胺；氨基三环癸胺

3.1.2  哌醋甲酯；苯哌啶醋酸甲酯

3.1.3 阿朴吗啡

3.1.4唑吡坦

3.2 非药物干预

3.2.1经颅直流电刺激 (tDCS)

3.2.2重复经颅磁刺激 (rTMS)

3.2.3 深部脑刺激 (DBS)

3.2.4 迷走神经刺激 (VNS)

3.2.5感官刺激 (SS)

3.2.6 脑机接口 (BCI)

3.3 新的初出茅庐的管理

3.4基于经验的临床决策方案

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Zheng ruizhe, Qi Zengxin, Wang zhe, Xu zeyu,  Wu xuehai,· Mao ying

1 复旦大学上海医学院附属华山医院神经外科，上海 200040

2 国家神经疾病中心，上海 200040

3 上海市脑功能与恢复与神经再生重点实验室，上海 200040

4 神经外科研究所复旦大学，上海 200040，中国

5 上海市神经外科临床医学中心，上海 200040，中国

6 医学神经生物学国家重点实验室，教育部脑科学前沿研究中心，基础医学院和脑科学研究所，复旦大学，上海200032, 中国

摘要

        在过去的几十年里，在识别和处理获得性脑损伤(ABI)患者的意识障碍(DOC)方面取得了重大进展，使其从概念化的定义转变为值得科学探索的复杂临床情景。鉴于精准医学的框架不断发展，集成了宝贵的行为评估工具、复杂的神经成像和电生理技术，DOC的诊断准确率现在可能会达到相当高的水平。在DOC患者的治疗过程中，有多种干预方法可用，包括金刚烷胺和经颅直流刺激，这两种方法都提供了II类证据，唑吡坦，也是高质量的，非侵入性刺激，这似乎比药物治疗更令人鼓舞。然而，异质性在研究设计中根深蒂固，只有极少数方案被权威机构推荐。对于ABI后DOC患者的治疗，目前尚缺乏有效的临床方案。为了促进未来DOC的临床研究，我们对DOC的临床识别和治疗的进展以及DOC的病理生理学方面的一些挑战进行了全面的综述。我们提出了一个初步的临床决策方案，可以为许多医疗机构提供理想的参考工具.

关键词： 临床决策 意识障碍 获得性脑损伤 识别 管理

引言

        意识障碍(DOC)可在获得性脑损伤(ABI)后发生，包括昏迷、无反应觉醒综合征(以前称为植物状态)(VS/UWS)和最低意识状态(MCS)[1]。这样的临床环境值得充分关注，因为误诊/漏诊可能导致不正确的医疗决定，这可能进一步导致昂贵的医疗保健和社会费用，甚至是伦理问题[2]。人们对意识的神经生理机制进行了许多研究，如了解神经回路和递质，建立评价指标等。为了解码DOC患者的神经放射学信号，许多可用的评估工具，如正电子发射断层扫描(PET)，结构或功能磁共振成像(MRI), 和脑电(EEG) [3]。这些成就推动了从直接观察到客观评价的转变，甚至使动态评价成为可能。目前在理解DOC病因方面的进展使我们重新燃起了对一些被遗弃的患者有意义康复的希望。相当大一部分DOC患者受益于诊断准确率正在提高的前提。

        随着这一问题的提出，一些提高DOC患者意识恢复的治疗方法成为可能。如今，使用有创或非有创方法的临床治疗是可用的，尽管没有关于如何做到这一点的指南或法规，无论是在DOC的急性期还是亚急性期到慢性期(分类标准见下文)[4]。不幸的是，某些潜在的方法，如脊髓刺激(SCS)、脑机接口(BCI)和其他物理治疗范例，仍处于临床试验阶段，因此没有得到社会共识的支持[5-7]。然而，循证临床研究现在正从回顾数据分析转向前瞻性随机对照试验(RCT)，跨学科或多模式，甚至多尺度的数据为意识表型的深度研究提供了希望[8]。临床医生一如既往地面临着时间和空间尺度指标的动态变化、精准管理的不同模式、脑梗塞患者脑活动的时变性以及区域异质性等问题。尽管如此，没有统一的临床决策方法在世界各地得到广泛应用。

        本综述的目的是对DOC的发病机制、诊断和治疗方法的研究进展进行综述，并对最近的研究进行展望。我们强调了困扰神经学家和神经康复专家的重要问题，以及神经成像和电生理学方面的剩余障碍。我们提供了一种初步的基于经验的方案，可适用于大多数三级医疗机构来识别和管理ABI患者的DOC。

 1 神经生理学机制

图1. DOC 的病理生理解释透视图。

ABI后DOC的作用机制虽然尚未完全明了，但解读已经从单一脑区转变为脑网络，从宏观或微观视角转变为综合视角。 A 传统的解释主要基于脑区病变的位置。从大脑半球损伤到脑干觉醒系统，皮质与皮质下结构之间的兴奋减少。 B 中间回路模型提出了一个共同的机制，即前脑中间回路的下调。丘脑皮质和丘脑纹状体流出减少是由纹状体中棘神经元的传入驱动撤回引起的，并且无法达到放电阈值。然后失去从纹状体到苍白球内部的主动抑制，这为它们的突触目标提供了主动抑制。 C 脑网络理论认为，默认模式网络（核心网络）和执行控制网络（高级网络）内一组区域的功能激活是维持意识所必需的。 D 皮质皮质下回路（从丘脑到皮质或纹状体）和丘脑核释放的几种神经递质与DOC有关，这为DOC的病理生理学提供了新的观点。

1.1 脑区

        脑区全局性损伤，如弥漫性半球损害，双侧脑干损害或双侧间脑病合并脑干受累，导致广泛连接功能障碍的代谢或中毒性脑病，以及导致皮质丘脑系统与基底节和边缘系统之间广泛脑功能障碍的局灶性脑损伤，是对脑梗塞患者DOC病理生理学的广泛使用描述(图1 a)。这会导致神经结构的直接丧失，以及对新皮质和丘脑神经元的输入减少，神经元发放率降低。这种情况出现的频率表明，兴奋性神经传递的退出导致了被动超极化现象-神经元膜电位中K+泄漏电流的优势。这种现象也被称为“障碍”。值得注意的是，提出了“ABCD”模型(“A”代表限制在<1赫兹的脑电功率谱，“B”代表以~5-9赫兹的频率自发产生的持续数秒的爆发，“C”代表新皮质膜电位的部分恢复和失神经的丘脑神经元的同步爆发，“D”代表恢复正常的脑电功率谱，其峰值在~8-13赫兹的阿尔法频率范围内)，以表征意识水平上丘脑皮质障碍的程度(详情见参考文献[9])。

1.2 介观电路模型

        为了考虑DOC连续体上的状态转换，微电路模型(图2B)被提出[1]。在这个模型中，由于广泛的连接中断或神经收缩，前脑功能显著受损，中央丘脑起着重要作用，因为渐进性失神与解剖损伤的程度成正比[10]。该模型为ABI患者在意识的不同阶段，如全身麻醉、清醒睡眠和DOC，从额叶皮质到纹状体的类似激活模式提供了一个概念框架[11]。在这个模型[12]中，意识水平的变化具有一定的规律性，可以用来统一治疗效果的病理评估：第一，前脑活动的下调与唑吡啶敏感患者的病因谱不一致[1]。其次，对药物和刺激的反应与额叶中央或中央丘脑区域的激活有关，这在ABI患者的意识恢复中常见[9]。第三，这个模型有一条共享的FNAL路径，支持意识的产生和调节。不幸的是，确定将全脑中央丘脑状态与网络水平机制联系起来的方法仍然很难  

1.3 大脑网络

        前额顶叶控制系统(图2)。C)包括两个子网络，默认模式网络(DMN)和执行控制网络(ECN)，它们可用于解码意识机制[13]。最初的调查发现，DMN内功能连接的完整性与不同程度的意识障碍成反比[14]。后续的研究发现DMN的结构与DOC的严重程度成正比[15]。另一项多模式研究表明，DMN的代谢完整性在破译DOC的发病机制方面比其他大脑网络表现得更好[16]。DMN的基本区域，特别是后扣带皮质和楔前叶，已被发现与意识状态有实质性的联系[17，18]。因此，DMN结构或功能的破坏可被视为DOC的生物标志物。在DOC患者中，最近的研究表明DMN的改变，主要由楔前和顶下皮质驱动，是由于纹状体的抑制减弱，并伴随着纹状体与丘脑的耦合减少[19]。尽管如此，在意识的起源上主要依赖DMN类似于在整个大脑体素水平上只看到一个区域。最近，独立成分分析允许检测ECN信息，其中功能连接的破坏、连接的变化和结构破坏被发现是与意识相关的。进一步的网络交互研究表明，不同的意识水平与ECN和DMN之间的连通性降低相关，双任务范式发挥了重要作用[20]。因此，意识的进化可以被视为功能网络连接的重新出现，或从昏迷、VS/UWS或MCS状态上升到正常状态。

        同时，白质纤维分析显示DOC患者皮质和皮质下结构遭到物理破坏，而皮质下功能连接完好无损。随后的研究表明，基底神经节、丘脑和额叶皮质的结构损伤与意识问题显著相关。一项荟萃分析研究发现，在对意识的反射进行定量评估时，痂状体(压部和身体)是更可靠的感兴趣区(ROI)[22]。随后，人们发现楔前核(DMN核心节点)与丘脑具有最强的结构连接性，这些区域之间的差异代表着意识的动态变化[23]。最近的一项DMN解剖研究表明，位于扣带回下臂附近、连接楔前叶和内侧颞叶的神经束在意识的表型中起着重要作用[24]。这些发现表明，当要了解DOC的病理生理学时，功能网络和结构网络不仅是不可或缺的，而且是互补的。

1.4 皮质-皮质下环路

        意识可以通过三个过程来理解(图2)。D)：(1)皮质-皮质下耦合，(2)由中央丘脑支配的皮质刺激途径，(3)通过皮质活动刺激丘脑核。虽然深核团在意识加工中大脑活动的起源、变化甚至量化中的作用还没有被充分研究[25]，但已经确定了几个被认为对DOC具有病理生理学影响的神经回路：(1)丘脑的激活，上行网状激活系统的激活，以及皮质-纹状体-丘脑-皮质环的重建；(2)通过激活突显网络(SN)促进DMN与外部网络之间的抑制性连接；(3)通过去甲肾上腺素途径增加大脑网络内的活性和连接性；以及(4)通过5-羟色胺途径增加DMN内的活性。与此同时，一些值得注意的标志物[例如，脑脊液中的乳酸脱氢酶水平揭示了结构性和非结构性缺陷[26]，多巴胺和5-羟色胺对功能网络的相反影响[27]，以及血清tau[28]和神经丝轻链(NFL)水平反映了结构性损伤[29]，以揭示意识改变的病理生理解码中更有力的线索。中国有句古话：一棵树不成林，DOC的发病机制现在可以在从基因、蛋白质、突触和神经元的微观尺度到神经回路、大脑区域和传导途径的宏观尺度的独立但紧密结合的层次的尺度上破译。

2. 诊断

        神经危重护理学会在2010年的昏迷治疗运动中提出了一种新的意识分类框架[30]。这种分层的多维框架通过整合现象学的现代方法，反映了当前识别过程的精确度。下面讨论该框架的每个子目录(图2)。

2.1 行为评估

美国康复医学大会在2010年初对DOC的行为评估量表进行了系统的审查[31]，并根据可靠性和有效性为其临床使用提供了循证建议。如果只有一个选项，昏迷恢复量表修订版(CRS-R)更可取，因为它符合Aspen工作组的所有标准。过去，CRS-R被广泛推荐用于急性或亚急性到慢性DOC评估[1，9]，并在2018年被美国神经病学学会指南推荐[32]，在2020年被欧洲神经病学学会指南推荐[33]。指南提出了在CRS-R的帮助下延迟意识恢复(恢复>1年)的概念，并主张放弃永久性VS/UWS的概念。在以前被诊断为VS/UWS的患者中，约40%的人发现了可测量的CRS-R意志反应证据。

已经进行了CRS-R的适应和验证研究，共报告了14个语言修订版。下一步考虑的是评估的最佳时机。早期识别DOC与预后预测和确定未来护理决策的目标有关。一项前瞻性研究表明，入院时CRS-R评分有效地区分了严重脑损伤患者出院时的预后[34]。然后，考虑了评价的最优化问题。许多策略，如使用患者的名字来评估听觉功能，使用镜子来评估视觉功能，使用辅助BCI，以及在复杂的听力环境中测量听觉情况，在DOC评估中产生了不同程度的优化。一项进一步的随机对照试验研究表明，个性化对象更能有效地激发MCS患者的反应[35]。使用重复CRS-R检查技术可能有一些好处，在创伤性脑损伤(TBI)患者中至少重复6次，在非TBI患者中使用FVE，这可以减少一周内的误诊。CRS-R应该每周使用5次，最好是每天，以减少误诊率[36]。尽管神经系统检查仍然是DOC检测最常用的工具，但CRS-R在重度ABI急性期的使用受到限制，因为这些患者需要长时间的镇静和持续监测。

2.2 神经影像技术

        目前，有三种主要的神经成像方法可用于评估意识[3]：第一，大脑活动的静息状态测量，这种方法不需要患者主动参与，并评估他们的感觉反馈；第二，测量大脑对外部刺激反应的被动感觉范式，考虑大脑主要活动区域的信息处理能力；第三，测量动态大脑活动的命令跟随或交流范式，记录任务状态条件下大脑的故意调制(临床上很少使用，但在科学研究中经常使用)。重要的问题是，在对神经影像适用性的分类有了初步了解后，如何恰当地实施它。一般说来，最重要的规则是适当区分急性和慢性脑梗塞患者的DOC。根据最近的EAN指南，DOC的急性期是损伤后的第一个28天，随后是亚急性期到慢性期，一年的持续性低意识水平是从持续性到永久性VS/UWS的过渡时间点。

        我们对DOC急性期“神经影像应用越多越好”持保守观点。传统的头部计算机断层扫描(CT)的用途怎么强调都不为过，因为它可以广泛使用，并允许快速获取数据。就我们所知，CT可以帮助预测各种脑损伤中急性DOC患者的早期死亡，包括脑外伤、出血和缺氧缺血性脑病(HIE)。然而，由于其敏感性较低，仅用CT来检测大多数DOC致病实体在临床上还很少见。简而言之，MRI更优越，因为它具有明显更高的准确性，并为在特定时间范围内治疗或停止生命支持的严重ABI患者提供证据。目前，T2加权、磁化率加权和液体衰减反转恢复(FLAIR)成像病变可用于预测脑外伤后昏迷持续时间、残余功能和长期预后。尽管如此，脑干有明显微出血的个体仍能意外恢复意识。在这一点上，单纯依靠神经影像的出血现象来描述DOC的病理生理学是不合理的。

        就我们所知，防止误解，认识到可逆的伤害，并提供准确的觉醒预后是DOC急性期的关键目标，这促使我们使用复杂的神经成像。最令人印象深刻的成就是在ABI急性期使用弥散张量成像(DTI)测量。利用DTI，研究人员发现，严重脑损伤后脑白质(尤其是穹隆)的广泛断开与DOC密切相关[38]，并且在DOC中检测到基底节、额叶皮质和丘脑之间的异常结构连接[21]。半球间的分离程度，如完整性的分离，是意识的一个独立的生物标记[39]。根据一项令人鼓舞的DTI研究，在区分到达额叶、顶叶和感觉运动区的丘脑束时，使用机器学习算法可能达到最大100%的准确率[40]。DTI技术有了进一步的进步，使用高分辨率技术通过重建白质中的纤维束来绘制ABI患者的结构连接。一项初步调查表明，创伤性昏迷患者的上升唤醒网络的完整性降低[41]，从脑干到下丘脑和丘脑的轴突通路遭到破坏[42]。根据最近的一项研究，皮质下觉醒通路连接减少是DOC的一个敏感指标[43]。因此，DTI技术可以用来确定个体ABI患者保留的连接体，为今后的决策提供依据。尽管对急性DOC评估没有明确的意见，但eforts正在开发多模式技术(CT、MRI和DTI)的组合，建立大型数据库，并在全球范围内共享数据。

        由于患者的病情在从亚急性期到慢性期并不严重，因此使用先进但不复杂的神经成像是可行的。过去几十年的进步盛宴可以概括为：(1)范式从简单到复杂[44]，(2)方法从感兴趣的区域转向全脑，(3)技术从杂乱无章转向复杂，(4)数据收集从描述性转向量化，(5)模型开发从单一转向多维。在有明显结构或功能损伤的大脑中评估意识通常需要捕获大脑过程的独立信号。

        PET在诊断大脑代谢异常方面的应用是神经成像技术进步的基石。早期用于评估DOC的功能成像方法，18F-呋喃脱氧葡萄糖(FDG)和H2 15O，是PET实践中常用的分子标记。以前的FDG-PET研究发现DOC患者的全脑代谢减少了40%-50%[45]，VS/UWS患者的皮质有效连接也减少了[46]。根据H215O-PET研究，意识的恢复似乎与丘脑和皮质之间的功能连接的恢复相一致[47，48]。在基于体素的正电子发射计算机断层扫描分析中，发现DOC患者有广泛的额-顶叶网络(FPN)缺陷，包括中线和侧方联合皮质(与前额叶或后顶叶皮质相连的前扣带回、前额叶和后扣带或楔前叶)。无论是处理内在还是外在刺激，干扰模式在网络水平上都表现出一定程度的同质性和连续性。然后，不同DOC状态下PET活化的对比研究表明，MCS患者比对照组具有更高的FPN代谢保存率[49]。最近的FDG-PET对比研究发现，MCS+组比MCS−组在左侧颞叶中叶有更高的新陈代谢，这在语义加工中是必不可少的[50]。一项使用(11C)伏马西尼PET的初步研究显示，γ-氨基丁酸受体结合电位值可以作为VS/UWS和MCS患者意识恢复的早期评估标志[51]。根据最近的PET研究，联合皮质(特别是广泛的FPN和与丘脑核团的连接)而不是初级感觉皮质内的代谢修饰程度与意识阶段密切相关。宠物已经揭示了一些有趣的情况的第一手证据，如VS的皮质处理、VS的听觉处理、MCS的疼痛感知、MCS的大脑活动保存以及认知运动分离(CMD)或隐藏意识等。一项对比研究甚至表明，18F-FDG PET可用于预测UWS患者的长期康复，其预测价值似乎比后来描述的功能磁共振(FMRI)更准确[52]。在这一点上，毫不奇怪，EAN的建议强调了临床旁PET在区分VS/UWS和MCS患者时的高度敏感性和特异性。

        结构MRI是显示脑部异常以诊断DOC的最直接方法。关于病变标测研究，与无意识相关的病变密切位于大脑的深层结构，鉴于头端脑干区与昏迷的存在实质上相关，标测被盖觉醒核团的价值怎么强调都不为过[53]。此外，由于DOC患者经常有弥漫性皮质损害，所提出的损害-网络标测技术将有助于研究与觉醒相关的分布的皮质网络。这使得能够自动分割组织以进行体积或形态测量分析。最近应用增强树技术的区域体积信息分析对UWS和MCS的分类准确率达到90%-98%[54]。在结构脑网络结构研究中，DMN内白质束和连接DMN与丘脑的神经束的破坏已被用作测量意识水平的晴雨表。积累的数据表明，丘脑皮质的连接模式可以准确地区分DOC和意识[40]。然而，目前尚不清楚DMN分布区的脑白质损伤患者是否比弥漫性脑白质损伤患者更容易发生DOC。此外，个性化DOC分类的结构连接矩阵中的扩散异常也未被描述[21]。

        静息态 fMRI 通过计算血氧水平依赖性 (BOLD) 信号时间过程的时间相关性（皮尔逊 R 值），具有单一程序的优势。特定区域或功能网络的种子 ROI 和定义的体素通常用于生成统计图。因此，数据驱动方法提供了一种网络重新发明的方法，而不是先验模板。一项多中心研究发现，DMN、FPN、SN、听觉、感觉运动和视觉网络在群体层面的功能连接与 MCS 中的 CRS-R 分数和自上而下的处理能力相关，并且它可以正确地虚拟分类所有 VS 患者 [55, 56]。尽管在比较 DOC 和对照组而不是 DOC 子组时会出现这些差异，但基于 DMN 的评估的有效性是最可靠的，因为它已在多个队列中得到验证。此外，由于 DMN 与意识的负相关、MCS 患者的减少以及 VS 患者的反转（互补地实现与其他网络的链接），DMN 被提倡为更可取的功能诊断网络。最近的研究证实，非 DMN 相关性是长期昏迷或 UWS 的标志，并且 TBI 后恢复意识的患者需要网络间 DMN 相关性/反相关性 [57]。此外，研究表明，后扣带皮层（DMN 的内在组成部分）的兴奋性连接与其反馈投射之间的动态平衡在意识改变中起着关键作用

        此外，使用 MRI 评估随时间变化的 BOLD 信号对于 DOC 患者也是有益的。一项初步研究发现，VS 患者的连接配置发生频率低于对照组 [59]，一项多中心研究证实，意识是基于全脑维持丰富动态的能力 [60]。随后的研究表明，在基于连接组的预测建模策略中整合动态功能连接可以预测 CRS-R 评分并减少统计分析中的个体异质性 [61]。然后，在一项纵向 fMRI 研究中，发现恢复意识的患者在网络测量的动态方差方面有很大的增加，而不是那些反应能力刚刚提高的患者 [62]。因此，跨物种灵长类动物机制可以用全脑计算模型来表示，该模型评估意识和无意识之间的全局同步和度量（结构-功能关系、功能连接或整合和分离状态）[63]。全脑网络的动态重组、分裂和整合模型表明，无意识是由皮质模块之间的分层分裂模式的混乱引起的 [64]。最近，另一项发现表明，空间和时间神经元活动的等级差异与大脑的动态灵活性有关，其功能障碍是意识丧失的新标志。总而言之，这些数据建立了许多理论，并强调了神经元活动不可或缺的组成部分，这些组成部分被整合到全脑活动的时空动态中。

        总的来说，先进的结构和功能 MRI 领域正在成熟到可以通过一个动作实现两个目标的程度。除了作为一种诊断工具，MRI 还可以阐明大脑相关性、反映神经生理学阶段并找到恢复的生物标志物。如今，基于假设和数据驱动的方法被用于使用结构和 fMRI 生物标志物为各种类型的 ABI 开发恢复时间尺度。例如，应用数据驱动技术来识别 3 个月 [66] 或 1 年（准确度达到 90%）[67] DOC 恢复的静息态 fMRI 特征，允许对 ABI 后患者的恢复能力进行分类。来自 MRI 的新证据表明，量化的白质值是意识恢复的有力预测指标，允许识别阈值，低于该阈值 ABI 患者可能无法恢复意识 [68]。最近的图论和动态功能连接研究表明，大脑连接整合子状态的崩溃可以作为意识丧失和恢复的生物标志物 [69]。总而言之，从 DOC 恢复之前被认为与大脑网络连接相关，但现在被概念化为依赖于皮质下和皮质网络之间的动态相互作用。

        多维框架正在逐渐取代基于病变的检测，多模态技术的实施正在接近或超过传统的黄金标准。首先，在开发多维模型时，定义单一实施标准仍然是一个障碍。在分子水平上缺乏关于意识的争论，因为目前在 ABI 患者中发现的循环神经递质或释放剂不符合 DOC 研究中的临床生物标志物标准（即，主要是单臂、开放标签、I 期研究）。尽管已经提出基于体素的功能连接分析来解码大脑活动的共现模式，但基于 ROI 的分析似乎是首选，因为它们避免了正常配准或分割过程中 ABI 的异质性 [54]。其次，现代技术的优化继续需要广泛的数据丰富。最近的一项 7.0 T MRI 研究报告说，与 VS/UWS 患者相比，MCS 患者的颞顶交界区密度增加 [70]，并且结构子网络中的连接，例如额叶皮层、边缘系统、枕叶和顶叶DOC 患者的肺叶明显减少 [71]。然而，证据是初步的和不完善的，仅由一些病例报告组成。第三，如何通过各种组合形式的比较来实现最佳的DOC识别？现在，一系列多模式技术可用于识别 DOC，例如在急性严重 TBI 中使用 fMRI 和 EEG，在严重 TBI 中结合 FDG-PET 和 fMRI，以及使用 DTI 和 FDG-PET 将 MCS 细分为 MCS+ 或 MCS−) .然而，最近的一项研究报道，将静态和动态指标结合起来并不能提高分类精度，而且很少比较各种组合形式的优越性。最后，多学科模式没有得到足够的普及。据信存在一种结合神经影像学和分子生物学数据的有效多模式整合的初步策略。只有少数研究检查了分子标记在确定 Period3 (Per3) 基因的可变数目串联重复 (VNTR) 多态性如何通过增强主要大脑连接的保存来改变损伤和残余认知能力方面的作用 [72]

        总而言之，表 1 总结了现有的神经影像学评估方法，其优势总结如下：(1) 实现 ABI 损伤的客观临床记录，(2) 扩大对意识的神经学相关性的科学理解，以及 (3) 提供治疗努力的新信息，并可作为疗效指标

2.3脑电图技术

        应强调脑电图在DOC急性期的补充作用，因为它不仅避免了行为测试的主观性，而且与神经影像学相比具有简单、方便的优点。根据最近的一项研究，脑电图反应性标志物可以提高入院时预测 DOC 患者 1 年生存率的敏感性 [73]。包括静息阶段和感觉刺激在内的多种脑电图范式已经证实了脑电图和行为评估工具之间的一致性，并且脑电图信号指示的完整丘脑皮质完整性信息已被 FDG-PET 成像统一证实。脑电图检测到的意识信号总是优先于行为反应，使其成为识别和预测意识恢复的有价值的技术（图 3）。最初，可以在 EEG 频谱图上看到导致意识障碍的丘脑皮质断开的程度。然后，初步定量 EEG 调查提供证据表明，评估功能连接性可用于 DOC 急性期的诊断和预后目的。已发现来自 EEG 信号的定量信息与来自 fMRI 的功能连接信号相对应。在脑外伤病人中，，增加的脑电图熵（或脑电图复杂性）已在 MCS 而不是昏迷或 VS / UWS [74] 中被报道，并且频谱功率与蛛网膜下腔出血（SAH）或缺氧缺血性脑病（HIE）患者的意识水平成正比。最后，最近的一项多中心研究报告说，在 HIE 中应用的 EEG 标准可以同样适用于具有各种 DOC 病因（中风、TBI 或毒性/代谢性/感染性）的患者，并且样本容量而不是病因异质性起着至关重要的作用在预测准确性中的作用 [75]。因此，在 DOC 的每个阶段实施定性 EEG 评估是可行的。主要的技术挑战是电生理数据很容易受到代谢异常、药物和手术伤口的影响，特别是在 ABI 的急性期。

脑电图在亚急性到慢性DOC中的里程碑作用是将信息带到床边，其进展可概括为（1）从波形识别到定量分析，（2）从单一特征归因到连通性和网络的全面讨论，(3) 从个体范式的相关性到分层范式的分层，以及 (4) 从传统的单层、图论分析方法到多重、多层网络分析方法。它对于检测 DOC 患者的反应性信号至关重要，目前与刺激相关的范例是：(1) 应用与不使用刺激的比较，(2) 不同类型的刺激范例 [例如，听觉（全局效应） 、啁啾调制的音调、自己的名字、音乐或情感，以及单个单词、短语和句子水平）、视觉（睁眼或闭眼/睡眠、注视、追求和与凝视无关的视听）、触觉、嗅觉、外围神经（正中神经电刺激）、心理意象或意志和古怪（包括视觉、听觉和触觉）范式]，（3）电生理信号与其他手段（如 EEG、PET 和 fMRI）的应用）。听觉刺激受到的关注最多，因为它更容易提供给 DOC 患者 [76]，而触觉和嗅觉刺激受到的关注较少。具体而言，这些范例可用于通过记录与刺激（单次或平均重复刺激）有很强相关性的正或负 EEG 波形以及不同类型的波（P300 和 N400 反映高阶处理）响应来识别 DOC刺激 [77, 78]。先前的荟萃分析研究发现，晚期诱发电位（P300 波）是长期 DOC 患者意识恢复的有力预测指标 [79]。随后的一项研究发现，在同一领域，N400 比 P300 敏感得多 [80]，并且仅存在 P300 不能始终如一地区分 VS/UWS 和 MCS [81]。此外，最近的证据表明，经颅磁刺激 (TMS)-EEG 范式揭示了 UWS/VS 患者睡眠阶段的睡眠样皮质关闭期，而不是健康参与者 [82]。强调了在 DOC 评估（听觉和振动触觉刺激任务中的不同表现）中使用多模式范式 [83]。最近，简化让我们深入了解了独特范式的构建。最有说服力的例子是一项多中心研究，报告称脑电图对睁眼刺激的反应优于触觉、有害甚至诱发电位（包括 ERP）[84]。此外，最近的一项研究报告称，评估手部眨眼反射（高阶皮层区域对感觉运动整合网络的功能处理指标）可用于区分 MCS 和 UWS [85]。

迄今为止，EEG 数据的分析技术包括来自 EEG 信号的定向传递函数、虚相干性、相干性和相位滞后指数，以及医生、工程师、物理学家、技术人员和数学家之间的协作 [86]。例如，熵是规律性的定量度量，值越大表示接近清醒状态，值越低表示无意识状态；应用数学函数研究脑电波动频率与意识水平的关系。用于计算熵的各种计算机技术，例如近似熵、LempelZiv 复杂性或交叉熵，已经被开发出来并在识别 UWS/VS 和 MCS 或评估它们与临床评级的关系方面显示出希望。无论数据差异和不均匀性如何，EEG 网络分析都可用于区分 UWS/VS 和 MCS。与广义部分定向相干和定向传递函数相比，研​​究表明部分相干足以区分 UWS/VS 和 MCS [87]。 alpha 微状态在组合指数（alpha 和 delta 频带中的功率、熵和微状态）内的百分比已被证明是区分 UWS/VS 与 MCS 的最有效方法 [88]。在这一点上，对调查结果的非显而易见的解释更好，因为它不忽视综合功能或异常重排的潜在机制。

脑电图仍有进步的空间，因为它天然具有低成本和便携性的优势，以及纵向研究患者的能力。根据证据，基于 EEG 的信号与来自行为评估或 MRI 数据的信息一致。在患有 ABI 的个体中，源自 EEG 特征的架构可以预测 DOC 的长期恢复 [89]。脑电信号同步变化表明严重脑损伤后意识恢复；这与 FDG-PET 反映的新陈代谢发现和 DTI 发现的结构联系一致 [90]。例如最近两项出色的脑电图研究：在一项研究中，15% 的临床无反应患者有脑电图证据表明在ABI后几天内对口头运动指令有反应[91]. 另一方面，在高密度脑电图中使用分层语言处理范式提高了残余意识识别的准确率（从 47% 到 87%）[92]。然而，仍然缺乏可应用于更广泛的脑电图研究的统一技术语言，更不用说就 ABI 患者的脑电图决策协议达成共识了。意识整合信息论虽然可以与其他解码方法一起应用于意识研究，但在临床转化和应用上还有很长的路要走。因此，该领域的挑战并非源于新方法的开发，而是源于现有信号数据的不充分均匀应用、先进 EEG 技术的可用性以及质量分析方法的验证.

3. 管理

2019 年发表的一项权威治疗策略评估为管理 DOC 奠定了理论基础 [4]。然而，在 ABI 患者中提供首选药物或 DOC 的一线治疗仍然存在障碍。几项随机对照试验、开放标签研究，甚至病例报告都提供了 DOC 治疗的可用数据，但未考虑分层。除了局限性（需要大样本多中心随机对照试验、更大的个体化和精确度以及要记录和报告的副作用）之外，我们还强调了以下当前挑战：(1) 少数个体的显着影响可能会扭曲整体调查结果，(2) 更有效的细分 CRS-R 测量已被证明可以对意识阶段进行分层，以及 (3) 一种精心设计的技术来解释纳入标准和退出方案。

3.1药理管理

3.1.1 金刚烷胺；氨基三环癸胺

金刚烷胺是一种多巴胺激动剂和 N-甲基-天冬氨酸受体 (NMDA) 拮抗剂，是唯一已完成 II 类 RCT 的处方药。它加速了意识恢复的过程，尽管这在 4 周疗程后的两周内会减慢 [93]。已经在创伤性 VS/UWS 和 MCS 患者以及非创伤性 DOC（例如缺氧后 MCS）患者中研究了其促进 DOC 恢复的有益效果 [94]。然而，金刚烷胺并非对所有级别的外伤性 DOC 都有益。一项 RCT 调查发现，在第一周或 6 个月的随访期间，金刚烷胺单一疗法不会影响中度至重度 TBI 患者的意识 [95]。尽管如此，观察性和回顾性对照试验均表明，金刚烷胺可改善严重脑出血后 UWS 患者的意识，并且该作用不受出血部位的影响 [96, 97]。此外，最近的病例对照研究发现，将金刚烷胺与脑活素联合使用对 ABI 后出现 DOC 的患者具有协同作用 [98]。在这一点上，美国神经病学学会指南在 2018 年推荐使用金刚烷胺治疗 DOC 也就不足为奇了 [32].

3.1.2  哌醋甲酯；苯哌啶醋酸甲酯

哌醋甲酯是 ABI 患者最广泛推荐的唤醒药物之一 [99]，此前已被证明会影响创伤早期的意识恢复。根据一项 PET 研究，哌醋甲酯通过增强后内侧顶叶皮层的大脑葡萄糖代谢来提高意识 [100]。然而，一项荟萃分析研究发现，标准化哌醋甲酯给药对脑损伤后患有 DOC 的个体没有显着影响 [101]。尽管如此，这种神经刺激器已被证明具有治疗意识神经元网络的结构基础，并且没有记录其有害影响的数据。因此，在最近的综述中推荐哌甲酯作为 DOC 药理学选择 [9]。

3.1.3 阿朴吗啡

阿扑吗啡是一种强大的多巴胺能激动剂，被用作帕金森氏病 (PD) 的最后手段，在一份病例报告中显示它可以改善 MCS 的意识恢复 [102]。详细而言，MCS 患者的多巴胺能缺陷（类似于 PD 的病理生理机制）[103] 可以通过输注阿朴吗啡来逆转，这不是自发事件，因为在第 18 天（对比日）或第 84 天（计划终止日）可能会产生 DOC。随后的多中心试验表明，连续皮下注射阿朴吗啡对于改善严重 TBI 后 VS 或 MCS 患者的意识是可能、安全且有效的 [104]。然而，验证这些初步发现是否准确和有益需要进一步的临床试验。

3.1.4唑吡坦

唑吡坦是一种可以在脑损伤后恢复异常细胞代谢的催眠药，已被证明具有唤醒低意识患者的违反直觉的短暂效果 [105]。在过去的 20 年里，已经发表了几份临床报告，每一份都更深入地研究唑吡坦在 DOC 中的治疗效果. 它始于 VS 的意外苏醒，停药后消失，重复给药后又出现 [106, 107]；然后，证明了唑吡坦亚镇静剂量与 DOC 恢复之间的关联 [108]，并且意外发现更高剂量（30 mg 而不是 10 mg）可以提高疗效 [109]。迄今为止，多模式方法的联合应用相对较少。本质上，DOC 患者使用唑吡坦的临床证据来自两项可靠的临床试验：一项 [110]，服用唑吡坦后检测到脑电图皮质觉醒的明显迹象，这无疑与功能改善有关；另一项 [110]在另一个 [111] 中，约 5% 的 MCS 或 VS/UWS 患者对唑吡坦有反应，但无法确定 ABI 的具体唑吡坦反应类型。令人印象深刻的是，这些问题在最近的研究或病例报告中得到了解决，例如使用 FDG-PET、EEG、fMRI 或脑灌注单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) [112] 评估 DOC 患者对唑吡坦的反应治疗和使用脑磁图 (MEG) 技术研究唑吡坦 [113] 对 TBI 后 DOC 患者的细微影响。前额叶区域的代谢激活可以解释唑吡坦对 DOC 的反常影响，SPECT 显示的局灶性或多灶性皮质异常的灌注模式强烈表明唑吡坦的治疗反应。 MEG 研究显示未接受药物治疗的患者的 theta-alpha (4–12 Hz) 和较低的 beta (15–20 Hz) 频带的功率降低，而摄入唑吡坦的个体具有较高的 beta 或较低的 gamma (20–43 Hz)频带。这些发现表明唑吡坦作用于苍白球内部并通过丘脑去抑制作用影响丘脑皮质连接，从而证实了中间回路假说。正如最近的一篇综述所详述的那样 [114]，唑吡坦的使用不仅可以增加 VS 和 MCS 患者的觉醒，而且对于具有完整脑结构的特定患者也可能有希望，例如完整的白质连接和深层和浅表灰质

3.2 非药物干预

鉴于药物干预在提高意识方面的效率低下，非药物方法似乎在 ABI 后 DOC 患者的治疗中占主导地位 [4]。根据文献和当前的使用情况，最近提出了一项建议，即所有 DOC 患者都可以从非侵入性脑刺激中受益 [115]，并且经颅直流电刺激 (tDCS) 应优先于重复经颅磁刺激 (rTMS) [116] ].

3.2.1经颅直流电刺激 (tDCS)

2014 年的一项双盲随机对照试验 [117] 揭示了 II 类证据，即背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 的短期 tDCS 可改善 MCS 患者的意识，确立了 tDCS 在 DOC 管理中优于其他神经调节方法的优势。不幸的是，当在团体环境中使用 tDCS 时，UWS 患者没有治疗效果的报道。只有一项病例报告研究显示，一名诊断为 UWS 的患者在 tDCS 管理后被诊断为 MCS- [118]。另一项研究在 DLPFC 中用经颅随机噪声刺激代替 tDCS，发现只有一名患者从 VS 演变为 MCS，并且它不是 VS/UWS 的有效治疗方法 [119]。

尽管如此，过去的 tDCS 试验的一些发现应该在这里强调。首先，一项研究表明，治疗效果的程度可能与病理的严重程度和持续时间有关，而不是与刺激的位置有关 [120]。其次，一项随机对照试验报告称，连续 5 天每天使用一次 tDCS 可提高刺激后长达 1 周的意识恢复 [121]。另一项随机对照试验表明，以家庭为基础的 4 周 tDCS 可改善慢性 MCS 患者的意识恢复 [122]。然后，在随后的 RCT 中，据报道左侧 DLPFC 的重复 tDCS 10 天会产生相当大的行为改善，这可以在 P300 ERP 上看到 [123]。最后，就治疗反应而言，tDCS 后的行为改善涉及 DLPFC、楔前叶和丘脑的解剖和功能保护。此外，脑电图研究强调 DOC 患者前额叶区域的神经元活动在对 tDCS 的反应中起着至关重要的作用。此外，最近的一项脑电图研究发现，多灶性额顶 tDCS 对患有 DOC 的个体具有不同的行为影响 [124]。然而，到目前为止，使用 tDCS 来刺激眶额皮质、初级运动皮质 (M1) 或楔前叶并不被认为是有前途的。因此，前额叶皮层（特别是左侧 DLPFC）似乎是 tDCS 刺激的优选目标，因为前额叶皮层和丘脑之间存在联系，并且丘脑皮质通讯的去抑制可能有助于从 DOC 中恢复。值得注意的是，尽管 tDCS 设备具有低成本和易于管理的优点，但国际临床神经生理学联合会明确表示，目前的证据不允许对 DOC 患者的治疗使用提出任何 A 级（确定有效）建议[125]。目前尚不清楚如何在 DOC 子组中最佳地执行 tDCS，同时避免在未来的临床实践中不正确应用或潜在滥用或误用此方法。

3.2.2重复经颅磁刺激 (rTMS)

关于 rTMS 行为影响的证据略逊于 tDCS。在一份病例报告中，有意义的行为在 rTMS 后增加，意识标记——脑电图的 α、β 和 δ 频带——得到增强 [126]。另一项证据表明，使用 rTMS 操纵慢波活动可以揭示 DOC 患者皮质丘脑皮质环路内残留的连接模式，尽管这些研究的方法和结果仍然存在差异 [127]。以前的随机对照试验未能提供证据证明连续 5 天 M1 的 20-Hz rTMS 在慢性 VS 中的治疗效果 [128]，而随后的假对照研究表明，将 rTMS 应用于 M1 可改善脑血流 (CBF) 速度双侧大脑中动脉 [129]。然后，一项随机对照试验表明，连续 5 天每天向 M1 输送 20 Hz rTMS 10 分钟可改善 DOC 的觉醒 [130]。此外，基于脑电图的 TMS 诱发连接研究表明，rTMS 可以成功调节 MCS 患者的有效连接，但不能调节 VS 患者 [131]。

一方面，DLPFC 已在几个不受控制的 rTMS 试验中用作治疗靶点。之前的一项研究发现，对左侧 DLPFC 应用 10 Hz 多会话 rTMS 对 MCS 患者特别有效 [132]。另一项研究发现，在右侧 DLPFC 上进行一次 10 Hz rTMS 不仅可以增强意识，还可以恢复 UWS 中的皮层连接 [133]。此外，最近的一项研究揭示了在早期 DOC 中使用右侧 DLPFC 的 10 Hz rTMS 20 天以加速 VS 恢复的可行性和有效性 [134]。另一方面，一份病例报告发现，在上升的网状激活系统上应用 rTMS 与右前额叶神经束体积的增加有关，从而导致应用期间意识的改善 [135]。迄今为止，最令人鼓舞的方面是 ABI 后使用 rTMS 的安全考虑。一方面，在两个长期随访病例中没有出现长期使用的严重不良反应 [136]，另一方面，最近的临床试验表明，如果诱发癫痫发作的风险可以降低，rTMS 方案是一个相对安全的选择。受到监控 [137]。

3.2.3 深部脑刺激 (DBS)

一项初步的双盲交替交叉研究提供的证据表明，DBS 促进功能恢复的机制可以被视为通过中央丘脑的双侧 DBS 对受损唤醒调节的补偿 [138]。最近的证据表明，DOC 患者的总体变化与通过丘脑皮质-基底环和被盖环激活 DMN 皮层有关，这些环成功地受到 DBS 的影响 [139]。此前，一项开放标签前瞻性多机构试验的结果表明，双侧丘脑 DBS 可以改善 DOC 患者的临床状态，尽管两者都没有恢复到完全意识状态 [140]。另一项前瞻性开放标签研究提出了 DBS 选择标准，包括存在体感诱发电位、运动和脑干听觉诱发电位，脑内葡萄糖代谢不受低代谢水平的影响，DBS 可能是一种有效的选择。如果符合标准，则为 VS 或 MCS 患者提供治疗选择 [141]。在 DBS 管理 DOC 的协助下，TBI 的恢复机会几乎是非 TBI 的两倍，并且 MCS 的恢复比 VS 更明显，甚至可以考虑长期（> 5 年） [142]。值得注意的是，在 DOC 后的自发恢复期间不能使用 DBS（对于 VS 不应小于 6 个月，对于 MCS 不应小于一年）[143]。为了防止在区分自发恢复和 DBS 的影响时出现歧义，在未来的研究中应充分考虑损伤和 DBS 植入之间的时间间隔。

事实上，由于自发恢复的罕见性，DBS 经历仅限于极少数 UWS 的 MCS 患者。尽管如此，可治愈的个体始终表现出对 DBS 的持续反应，例如命令遵循或对话，并且存在遗留效应表明 DOC 患者的大脑仍然高于基线 [4]。中央丘脑是 DBS 的合理目标，因为它与脑干和额叶皮层有广泛的联系。然而，由于 VS 患者的丘脑连接易发生细胞死亡，因此几乎没有直接证据表明 DBS 可以逆转这种广泛的细胞死亡 [144]。在这一点上，远程网络交互的调节 [145] 而不是唤醒系统 [146] 是对 DBS 效应的更合适的解释。由于中央丘脑亚核之间的显着特征和联系尚不完全清楚，很难找到 DBS 的首选靶点，目前还没有关于 DOC 患者 DBS 的假对照 RCT 发表。

3.2.4 迷走神经刺激 (VNS)

VNS 在 DOC 患者中的可行性已在两个案例研究中得到证实：一个是 VNS 的第一个成功案例，从临床状况和功能网络中获得鼓舞人心的结果 [147]，另一个是改善为 MCS 的 UWS 患者并展示了增强的大脑连接模式 [148]。此外，一项具有里程碑意义的研究提出了 VNS 在 DOC 患者护理中的六个精确过程：(1) 丘脑激活，(2) 上行网状激活系统激活，(3)皮质-纹状体-丘脑-皮质环的规律，(4) 通过激活 SN 增加 DMN 和外部网络之间的抑制，(5) 通过血清素途径增加 DMN 内的活动，以及 (6) 通过去甲肾上腺素途径增加网络中的连通性或活动 [25]。最近，一项开放标签试点经皮耳 VNS (taVNS) 研究使用 fMRI 中的动脉自旋标记来评估 DOC 患者的 CBF，报告说完整的听觉功能是 taVNS 反应者的要求，而 taVNS 促进了患者对听觉刺激的反应含 DOC [149]。

3.2.5感官刺激 (SS)

SS 被推荐不仅因为它能够维持维持的连接，而且因为它能够在 ABI 后改善树突发育和突触可塑性 [150]。尽管 SS 的可行性、安全性和经济价值提高了其在临床和研究环境中的相关性，但早期的有效性研究主要基于理论效益而非实证效率。对于目前在正常护理中使用 SS 的讨论，一个合理的解释是它足以提高大脑反应能力，但不足以恢复 DOC（特别是 MCS）患者的意识 [151]。这就提出了一个问题，即 SS 计划是否会超越提高意识，从而实现更多的残疾救助。当 SS 的行为评估结果为阴性时，最近可以使用 fMRI 和 EEG 等几种临床评估方法来识别和评估 SS 相关的意识和大脑活动增加。例如，中央自主网络系统模型是量化 SS 影响的有用工具 [152]，皮肤电反应性是由音乐刺激引起的情绪参与的差异化衡量标准 [153]。另一个值得关注的利基市场是，当应用 SS 时，DOC 患者可以享受经济康复的机会，并将持续多年。因此，SS 似乎是一种合理的连续管理工具，从最初的临床出院到再住院康复，甚至是长期随访。这方面的一个例子是一项盲法交叉研究，该研究探索了家庭、临床医生和各级助理在受伤后七年内提供的熟悉的听觉感觉训练，这意味着将 SS 适当地添加到评估中对于检测细微的损伤至关重要DOC 管理期间的变化 [154]。当然，每一个反应都应该受到严格监控；在适当的时候征求反馈和调整刺激对于制定经过验证的管理计划至关重要。

鉴于所有这些，以下是 SS 干预的推荐特征：(1) 与患者相关的情绪和自传刺激，(2) 不仅能够激发而且能够记录可能的意识变化（区分自发和刺激反应活动） ，以及（3）引起变化的能力[155]。然而，存在广泛的异质性，例如不同的临床环境、不同的疾病阶段和不同程度的意识障碍，以及刺激的方式、内容、频率和强度，最终导致与先前证据不相容.

3.2.6 脑机接口 (BCI)

BCI 在潜在意识检测（隐性意识）和命令遵循方面适用于 UWS 和 MCS 患者，并为意识轻微受损的患者提供辅助沟通和环境控制手段 [156]。在 2006 年一项关键工作 [157] 发布后，在随后使用基于 fMRI 的 BCI 对 DOC 患者进行的治疗中，负面发现永远不能被解释为意识缺失的观点已经确立。值得注意的是，基于脑电图的脑机接口价格低廉、便携，更适合 ABI 患者的评估期。可以充分考虑 BCI 的分级方案（图 4），因为目前对于 DOC 患者使用 BCI 尚无共识。

在识别 DOC 患者期间，基于 EEG 的 BCI 中提供了一系列范例。 BCIs 的初步证据表明，使用主动嗅探工具来控制拼写者等同于使用 P3 BCIs 来控制闭锁综合征 (LIS) 患者的拼写者，随后的一项研究表明，这种辅助装置可以通过剧烈呼吸协助停止正在进行的音乐（尽管电机输出后没有命令）[158]。肌电图 (EMG) 是另一种识别自主行为的方法。在以前的临床研究中，已经报道了 MCS 患者中与命令遵循相关的超阈值 EMG 活动 [159]，与 EMG 技术相关的高假阴性率是一个临床问题。此外，在 DOC 管理中记录 BCI 的瞳孔反应和唾液 pH 值是可行的，因为它们简单且适用于各种环境，因为 MCS 患者能够通过床边摄像头测量的瞳孔大小来遵循命令 [160] LIS 患者可以通过唾液 pH 值进行交流 [161]。不幸的是，只有少数病例报告或小规模临床试验支持脑机接口，脑机接口用于 DOC 应用的研究很少。未来需要解决一些挑战，包括持续的道德问题、延长促销的成本以及对复杂数据处理和分析方法的需求。

3.3 新的初出茅庐的管理

尽管对各种神经兴奋剂对 DOC 患者（受伤后 180 天）的疗效进行了一些探索性研究，但目前尚无统计学上显着的证据将剂量与有意义的意识改善联系起来。一些非对照研究报告说，鞘内注射巴氯芬可能会加速意识恢复 [162]，据报道咪达唑仑可增强 MCS 的恢复 [163]，齐考诺肽可能是逆转 VS/UWS 的候选药物 [164]。

作为 DBS 的独特替代品，低强度聚焦超声脉冲可以在不破坏周围环境的情况下诱导深部脑核的直接神经调节 [165]。 SCS 现在被认为是一种替代的侵入性方法，但支持 SCS 的病理生理机制仍然未知。初步结果表明，SCS 技术可以增强 MCS 或 VS 患者的 CBF [166]。然后，一项脑电图研究表明，SCS 可以通过激活丘脑皮质神经网络来调节 MCS 患者的脑功能 [5]，而另一项脑电图研究表明，额叶和枕骨区域的低频振荡在 SCS 后得到改善并变得更加复杂。此外，两个开创性的案例报告表明，前庭刺激可能有助于提高 MCS 患者的意识 [167]。最近的一项综合审查表明，抬头倾斜可以提高 DOC 患者的意识，但还需要进一步的研究来确定明确的效果 [168]。

在多学科干预方面，最近的一项试点研究检查了金刚烷胺和 rTMS 联合治疗 DOC 患者的疗效，发现该联合治疗获得的显着效果是单独使用 rTMS 的两倍 [169]。此外，已提出将跨学科团队方案与唑吡坦 (10 mg) 药物相结合作为优化延长 DOC 患者护理的协同方法 [170]。

3.4基于经验的临床决策方案

在当代医学范式中，夸大或低估 DOC 患者的康复潜力可能会导致不恰当的治疗退出、灾难性的经济和社会损失以及家人不切实际的期望。逐渐地，获得更加独立的生活和提高生活质量成为DOC患者首要关注的焦点。据我们所知，DOC 的神经影像学和电生理学研究并不仅限于识别目的，因为它们可以提供意识恢复的筛选生物标志物和管理效果的反馈。同时，RCT 研究报告了越来越多关于 DOC 有效管理的证据。因此，我们提取了这些研究的特征并将其与我们的临床经验相结合，然后设计了一个初步方案，用于识别和管理 TBI 后患有 DOC 的患者。

我们的“意识障碍临床决策协议”的主要动机是降低误诊率，并确定更多有机会苏醒的患者。如图5所示，提出了一种顺序方法来提高隐意识的检出率并指导治疗方法的选择。行为评估是个性化诊断的第一步，可以根据患者的特点建立初步的诊断类别。然后评估患者的大脑结构，以提供 ABI 后灰质和白质改变的高分辨率特征。然后进行脑电图评估，因为它便于床旁评估，并且是表征和预测意识状态的可靠方法 [92]。据我们所知，已经发现能够定位听觉刺激的 VS/UWS 患者具有更高水平的脑代谢和增加视觉和额顶叶区域之间的 fMRI 连接，而不是增加听觉定位中的 EEG 信号 [3]。随后，强烈建议进行神经影像学检查以克服床边脑电图技术的缺陷。多模式成像协议提供补充数据以降低误诊率并提供早期反应性的替代生物标志物。

被动范式在没有患者参与的情况下测量大脑对外部刺激的反应，而主动范式记录患者响应命令而有意调节大脑活动。在这一点上，我们的方案改进了临床 DOC 的分类（即，可以及早识别大脑活动严重受损和预后不良的患者；可以通过神经影像学检测具有隐蔽意识能力的 VS/UWS 患者，并可能从中受益来自适应性护理计划以促进康复）。

此外，DOC 患者的治疗具有挑战性，因为许多病例报告或开放标签研究无法直接转化为临床实践。然而，自2013年以来发表的高质量证据为临床管理提供了参考。目前的证据表明，DOC 患者可能会在脑损伤后数日至数年内受益于神经调节干预。虽然只有两种干预措施（金刚烷胺和tDCS）显示出II类证据，但几项RCT研究中的可喜效果可以在我们陷入困境时提供很好的参考。因此，我们可以在未来采用该协议或修改版本，为 ABI 患者的 DOC 建立个性化的决策方法。

1.  结论

识别和管理 ABI 患者 DOC 的核心目标是不断提高准确性和有效性。一方面，DOC的识别是多维的，是一个融合了先进的神经影像学和电生理学技术的多模态或多学科框架；一方面，DOC 患者的管理可采用多个干预措施，其中金刚烷胺和 tDCS 已提供 II 级证据，唑吡坦的质量也很高，非药物管理似乎有效。

1.  检索策略和审查标准

我们在 PubMed 数据库中搜索了截至 2021 年 9 月 1 日发表的英语文献，这些文献使用了术语“意识障碍”、“昏迷”、“植物人状态”、“微意识状态”、“反应迟钝的觉醒综合征”、“脑损伤” ”、“神经影像学”、“PET”、“MRI”、“EEG”、“诊断”、“识别”、“管理”、“治疗”和“结果”。我们审查了所有原始文章、评论、病例报告、评论、早期发布的出版物、相关引文和参考文献中提到的相关论文的全文。根据最新的期刊影响因子或期刊权威判断，文章的主题代表性和方法严谨性被选为收录。