2021-09-22

Cell Chem Bio | 增加线粒体为T细胞加油助力癌症免疫疗法

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研究人员正专注于几个主要领域，以改善癌症免疫治疗。现在，京都大学的一个研究小组报告说，他们已经开发出一种合成分子，可以为抗癌免疫细胞提供能量，增加它们的数量，并延长它们的寿命。

他们的研究结果发表在《Cell Chemical Biology》杂志上的一篇题为“Targeted epigenetic induction of mitochondrial biogenesis enhances antitumor immunity in mouse model”的论文中。

研究人员写道：“考虑到组合疗法在克服癌症免疫治疗现有局限性方面的潜力，越来越需要确定能够增强程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断作用的免疫细胞小分子调节剂，从而实现更好的癌症治疗。”

“尽管表观遗传药物在联合治疗中显示出潜力，但缺乏序列特异性是一个主要问题。在这里，我们鉴定并开发了一种基于DNA的表观遗传激活剂，带有称为EnPGC-1的三精氨酸载体，可以触发靶向诱导过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活剂1α/β（PGC-1α/β），一种线粒体生物发生的调节剂。”

癌细胞表达可以靶向受体的分子，使抗肿瘤T细胞失活。“阻止免疫抑制分子PD-L1与T细胞表面受体PD-1结合的治疗方法已经彻底改变了癌症治疗。然而，超过一半的癌症患者对这种免疫治疗反应不佳。”京都大学博士生、该研究的第一作者Madhu Malinee解释说。

“造成这种反应迟钝的一个主要原因是，这些患者体内的T细胞数量不足，而这些T细胞也会因没有足够的活性能量来提供线粒体而耗尽。”京都大学综合细胞材料科学研究所（iCeMS）副教授Ganesh Namasivayam Pandian博士补充道。

研究人员试图增加T细胞中的线粒体，以改善癌症患者对PD-1阻断单一疗法的反应。然而，实现这一目标的一个挑战是找到一种选择性靶向PGC-1的方法。

为了克服这一挑战，研究人员使用了一种称为pyrrole-imidazole polyamide（PIP）的化合物，该化合物可以通过编程来靶向特定的DNA序列。他们将其组装成一个分子代码，称为EnPGC-1，可以激活PGC-1。

研究人员在实验室观察到EnPGC-1激活了小鼠T细胞的线粒体。然后给荷瘤小鼠联合使用EnPGC-1和PD-1阻断免疫疗法，他们发现该策略增强了小鼠的抗肿瘤免疫力并提高了它们的存活率。

研究人员补充说：“在这种方法能够用于临床测试之前，还需要进一步的改进。”例如，该团队的目标是找到将EnPGC-1特异性地传递给T细胞的方法，以减少其脱靶效应。