纤维化机制：Myofibroblast的来源和功能

1. 简介

纤维化是由肌成纤维细胞在慢性炎症反应中过度沉积细胞外基质（ECM）蛋白引起的疤痕和组织硬化。多种有害刺激（包括毒素、传染性病原体、自身免疫反应和机械应激）能够诱导纤维化细胞反应。纤维化会影响身体的所有组织，如果不加以控制，会导致器官衰竭和死亡。目前对调节纤维化发生的关键信号转导通路的研究已经确定了潜在的治疗靶标，以阻止纤维化的进展并恢复细胞功能。

Myocardial Interstitial Fibrosis in Heart Failure

2. 心脏纤维化的类型

Basic histopathological analysis allows classification of cardiac fibrotic lesions into three distinct forms: replacement fibrosis (B), Interstitial fibrosis (C), perivascular fibrosis (D). (下图A是正常心肌)

Cardiovascular Research (2021) 117, 1450–1488

> 在 MI 中，坏死的心肌细胞被collagen-based scar所取代，导致replacement fibrosis。
> Interstitial fibrosis (间质纤维化) 表现为肌内膜和肌周空间的扩张，这是在没有显著心肌细胞损失的情况下由 ECM 蛋白的积聚引起的。
> 术语Perivascular fibrosis (血管周围纤维化) 表现为微血管外膜的扩张。

这种简单的分类对纤维化病变的病理生理基础及其对心脏功能的影响具有重要意义。替代纤维化通常是修复性的，反映了成年哺乳动物心脏对原发性坏死性损伤的反应缺乏再生能力，通常与收缩期心室功能障碍有关。 而间质和血管周围纤维化则可能是由纤维化刺激（如压力过载、心肌炎症或代谢失调引起的机械应力）的长期激活引起 (可能在没有细胞死亡的情况下激活促纤维化途径)，并且可能代表原发性损伤过程。这些纤维化改变通常与舒张功能障碍有关。血管周纤维化在高血压性心脏病中很常见，可能反映成纤维细胞转化或血管内皮或壁细胞的纤维化激活，或外膜成纤维细胞的刺激。

⚠️Whether perivascular and interstitial fibrotic changes have distinct cell biological origins remains unknown.
Q: 血管周纤维化比间质纤维化更重？
A: (请教了帅帅师兄) 血管周围本来就有很有很多成纤维细胞，TAC鼠的纤维化一般都是管周比间质重。也就是在心脏纤维化的小鼠，一般都可以看到管周纤维化（天狼星红和马松染色都是染胶原纤维，胶原的沉积可能血管周围会更明显）。如果是很严重的纤维化，间质也会比较明显。

另一篇综述里的图（也是小鼠的）

Mol Aspects Med. 2019 Feb;65:70-99.

人的活检组织：

J Am Coll Cardiol 2020 05 05;75(17)

3. 纤维化的通路

为了响应组织损伤，源自多种来源的肌成纤维细胞（包括常驻成纤维细胞、间充质细胞、循环成纤维细胞以及其他细胞类型的转分化）可通过重塑细胞外环境来启动伤口愈合反应，以恢复组织完整性并促进实质细胞的替换。通常，当组织愈合时，这个促纤维化程序被关闭。然而，持续的损伤和损害会导致这一过程的失调，导致 ECM 蛋白在病理上的过度沉积，并伴随着肌成纤维细胞活性的上调，造成巨噬细胞和免疫细胞浸润的慢性炎症环境。在这种细胞环境中，细胞因子和生长因子被大量释放，包括转化生长因子-β（TGF-β）家族成员和 Wingless/Int-1（Wnt1），它们是纤维化过程的主要效应子。TGF-β 和 Wnt1 结合其干细胞表面受体，并发起下游信号转导，最终分别导致 Smad2/3 和 CBP/β-Catenin 转录调节物的核易位。这导致靶基因表达上调，其功能进一步增强肌成纤维细胞分化和 ECM 蛋白（包括胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白）的产生和分泌。

随着过多 ECM 沉积的进行，基体的结构发生变化并变硬。细胞通过细胞表面整合素受体（激活 Hippo 信号转导通路及其主要下游效应子 YAP 和 TAZ）的机械传导感受 ECM 张力。在另一个前向循环中，激活的 YAP 和 TAZ 转位到胞核，促进包括 CTGF 和 PDGF 在内的促生长基因的上调，这些基因通过 PI3K/AKT/mTOR 通路促进肌成纤维细胞的增殖和活化。

尽管细胞损伤和组织情况各异，但这些概述的机制仍是多种疾病中纤维化的标志。与病理性纤维化相关的疾病示例包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其前体非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），这两种疾病均可导致肝衰竭。其他示例包括特发性肺纤维化 (IPF)、酒精性肝病 (ALD) 和肾纤维化。除器官损伤外，纤维化还与癌症进展有关，因为纤维化 ECM 可刺激细胞增殖并改变细胞极性，从而促进肿瘤发育和生长。

靶向纤维化来治疗疾病仍然是一个具有挑战性的前景，因为导致有害的 ECM 沉积和疤痕的炎症反应也是有益的修复过程所需要的。需要进一步阐明纤维化的细胞和分子机制，以开发能够分离这些不同影响并最终转化为患者积极临床结果的治疗方法。

来源：Cell Signaling Technology

4. Fibroblast、Myofibroblast 和 Matriofibrocyte

J Clin Invest. 2018;128(5):2127-2143.

5. Crosstalk between fibroblasts and inflammatory cells

Cardiovascular Research (2014) 102, 258–269

单核巨噬细胞与成纤维细胞的活化关系密切，之前写过的一篇文章心脏原位巨噬细胞抑制纤维化和刺激血管生成中，组织原位巨噬细胞起了比较重要抑制纤维化和促进血管生成的作用，而MOMFs则具有强促纤维化作用。