2021-09-12

PLOS Medicine|确定良性神经纤维瘤病1型肿瘤何时癌变

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收录于话题#前沿分子生物学机制

来自美国国家癌症研究所 (NCI) 癌症研究中心和圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们已经开发出一种血液检测方法，他们相信，有朝一日可以提供一种高度敏感且成本低廉的方法来早期检测1型神经纤维瘤病NF1患者的癌症。血液测试还可以帮助医生监测患者对癌症治疗的反应情况。

该团队的研究结果，“Cell-free DNA ultra-low-pass whole genome sequencing to distinguish malignant peripheral nerve sheath tumor(MPNST) from its benign precursor lesion: A cross-sectional study”发表在《PLOS Medicine》上。

“1型神经纤维瘤病（NF1）癌症易感综合征患者死亡的主要原因是恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST）的发展，这是一种侵袭性软组织肉瘤。在NF1的情况下，这种癌症类型通常起源于其常见的良性前体丛状神经纤维瘤（PN）。由于难以区分横断面成像结果和导致活检取样错误的病灶内异质性，从PN到MPNST的转换对诊断具有挑战性。”研究人员写道。

“这项来自美国国家癌症研究所和圣路易斯华盛顿大学的多机构研究使用了血浆无细胞DNA（cfDNA）的片段大小分析和超低通全基因组测序（ULP-WGS）来区分NF1患者的MPNST和PN。在对短cfDNA片段进行生信富集和拷贝数分析以估计源自肿瘤的血浆cfDNA分数（肿瘤分数）后，我们开发了一种无创分类器，用于区分MPNST和PN，预处理准确率为86%（特异性为 91%，敏感性为 75% ) 和89%的连续分析准确度（91%特异性，83%敏感性）。”

“使用ULP-WGS对血浆cfDNA进行cfDNA片段大小和拷贝数改变分析得出的肿瘤分数水平与MPNST肿瘤负荷显著相关，准确区分MPNST与其良性PN前体，并与治疗反应动态相关。未来，我们的研究结果将为改善高危癌症易感人群的早期癌症检测和监测奠定基础。”研究人员说。

NF1是最常见的癌症易感综合征，全世界每3000人中就有1人受其影响。这种疾病是由一种名为NF1的基因突变引起的，几乎总是在儿童时期被诊断出来。大约一半的NF1患者会在神经上发展成大而良性的肿瘤，称为丛状神经纤维瘤。

在多达15%的丛状神经纤维瘤患者中，这些良性肿瘤会变成一种侵袭性癌症，称为恶性外周神经鞘瘤(MPNST)。MPNST患者预后不良，因为癌症可以快速扩散，并且通常对化疗和放疗都产生耐药性。在确诊为MPNST的人群中，80%会在五年内死亡。

“想象一下患有 NF1 等癌症易感综合征的人的一生。这有点像一颗定时炸弹。”该研究的合著者、NCI儿科肿瘤科的Lasker临床研究学者、医学博士Jack F. Shern说，“医生们将关注癌性肿瘤，而你也将关注它们，但你真的想尽早发现向癌症的转变。”

医生目前使用成像扫描（MRI或PET扫描）或活检来确定丛状神经纤维瘤是否已转化为MPNST。然而，活检结果并不总是准确的，而且由于肿瘤沿着神经生长，该过程对患者来说可能非常痛苦。同时，成像测试费用昂贵，也可能不准确。

研究人员说：“目前我们还没有一个工具来帮助我们确定，在这个巨大的良性丛状神经纤维瘤中，是否有什么不好的东西正在发生，并正在变成MPNST。所以我们想，如果我们开发一种简单的血液测试，而不是全身MRI或花哨的PET扫描，我们可以只抽取一管血液，然后说患者是否在某处有MPNST，会怎样呢？”

为了实现这一目标，华盛顿大学医学院的 Shern 和该研究的共同负责人Aadel A. Chaudhuri 医学博士和Angela C. Hirbe医学博士和他们的合作者收集了23名丛状神经纤维瘤患者的血液样本。14名尚未接受治疗的MPNST患者和16名没有NF1的健康人。大多数研究参与者是青少年和年轻人，这是MPNST最常发生的年龄组。

研究人员从血液样本中分离出无细胞DNA，并使用全基因组测序技术寻找三组之间遗传物质的差异。

MPNST患者的无细胞DNA有几个特征，可以将其与其他两组的DNA区分开来。例如，MPNST患者的无细胞DNA片段比丛状神经纤维瘤患者或无NF1患者的短。此外，MPNST患者血液样本中来自肿瘤（血浆肿瘤分数）的无细胞DNA的比例远高于丛状神经纤维瘤患者。

总之，这些差异使研究人员能够以86%的准确率区分丛状神经纤维瘤患者和MPNST患者。

在MPNST的研究参与者中，血浆肿瘤分数也与他们对治疗的反应程度一致。换句话说，如果他们的血浆肿瘤分数在治疗后降低，那么他们的肿瘤大小和数量（通过成像扫描测量）也会减少。血浆肿瘤分数的增加与转移性复发有关。

“你可以想象用化疗方案治疗患者。这项血液测试可以轻松、快速地让我们确定疾病是否正在下降，甚至可能完全消失。如果你做了手术，取出了MPNST，并且血液检测呈阴性，你可以用它来监测患者是否会复发。”研究人员说。

研究人员指出，当前研究的一个局限性是其规模较小，尽管它包括了来自两家大型医院的NF1患者。研究人员正计划对更多患者进行更大规模的试验。研究人员说，该团队的目标是将血液检测的准确率从86%提高到接近100%。一种方法是改进遗传分析，将重点放在已知参与MPNST的基因上。

研究人员说，在发展中国家和其他资源贫乏地区，进行成像所需的设备和专业知识有限，因此，在NF1患者中早期检测MPNST的简单且廉价的血液测试将特别有用。

这种类型的血液检测也可用于早期发现和监测患有其他癌症易感遗传疾病的患者，例如多发性内分泌瘤，良性肿瘤可转变为癌症，或Li-Fraumeni综合征，增加患多种癌症的风险。

“这是应用这些技术的绝佳机会，我们可以使用简单的血液检测来筛查高危人群。”研究人员指出，“如果检测结果有异常，我们就知道该采取行动去寻找肿瘤了。”