Nat Gene | 存活超过10年的卵巢癌患者的基因组和免疫全景分析
原创 夏天 图灵基因 2022-12-09 13:10 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
撰文：夏天
IF=41.307
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亮点：
1、RB1除了调控细胞周期外，还在同源重组DNA修复中具有非典型的功能。研究通过对少数患者的原发性和复发性肿瘤样本进行了比较，为RB1和BRCA1共同发生的突变在异常反应和良好预后中的关键作用提供了额外的证据。
2、研究证实BRCA1改变的HGSC女性的生存结果可能受到先前诱变剂暴露的影响，如吸烟和/或接触乙醛，这是一个潜在的可改变的危险因素。
3、虽然此项研究纳入的大多数患者发病及治疗早于PARPi的引入，但考虑到对铂类的反应是PARPi敏感性的预测因素，此项研究也可能为长期的PARPi反应提供资料。
近日，由来自彼得·麦卡勒姆癌症中心的研究人员Dale W.Garsed等人在《nature genetics》杂志上发表了名“The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer”的研究文章。研究者通过使用全基因组测序、转录组和甲基组分析等手段研究60例在诊断后存活超过10年的晚期高级别浆液性卵巢癌（HGSC）患者的临床和组织学数据，并这些数据与66例短期或中期幸存者进行了比较，发现长期幸存者的肿瘤细胞更易出现DNA修复相关基因的多重改变，以及更加频繁的体细胞变异，从而导致新抗原负荷增加。在这项研究中，根据不同基因组和免疫细胞特征，患者被分为不同的组别，其中包含三组均具有BRCA1突变、但患者结局显著不同的子集。研究结果提示，生殖系和体细胞基因突变、肿瘤细胞表型和不同免疫反应的特殊组合似乎有助于HGSC患者的长期生存。
诊断为晚期HGSC的患者的5年生存率为41%，存活率超过10年的患者少于15%。治疗通常包括减瘤手术，然后以铂和紫杉醇为基础的辅助化疗，或越来越多的新辅助化疗和间隔减瘤术。肿瘤的分期和手术切除的程度是患者生存的重要临床预测因素。一组表现为明显预后不良的HGSC患者，在治疗后却显示出非常理想的疗效，并获得长期生存，包括少数经手术并未完全切除病灶的患者。目前已知的临床、免疫和分子生物标志物在一定程度上还无法解释HGSC的超长生存率。在此项研究中，研究者对诊断后存活超过10年的HGSC患者进行了基因组特征分析。
HGSC在同源重组DNA修复基因包括BRCA1和BRCA2中具有最高的突变率，是所有癌症类型中染色体最不稳定的，几乎普遍存在TP53突变。预后生物标志物包括基于基因表达的分子亚型、CCNE1基因扩增、肿瘤免疫细胞浸润和肿瘤DNA修复情形。
1、普遍存在的DNA修复途径的改变
长期存活者和中期存活者的生殖系和体细胞同源重组突变率相似，但高于短期存活者。CCNE1基因扩增在短期幸存者中更普遍。6例长期幸存者的肿瘤显示CCNE1扩增，但与短期幸存者相比，长期幸存者的免疫细胞亚群显示，活化的记忆CD4+T细胞和CD8+ T细胞富集在CCNE1扩增的肿瘤组织中。研究者还发现了涉及染色体稳定性和DNA修复的基因中多个同时发生突变的例子，在发生3个或更多的DNA修复基因突变的患者中，长期存活者比例最高。
2、在长期幸存者中出现的疾病复发
4例复发患者的样本中，患者MWMH00552和患者MAOC00944在其原发性样本中存在RB1缺失，从而获得长期生存；而MWMH00552复发样本中无RB1缺失，短期内死亡，MAOC00944复发样本中有RB1缺失，仍然长期存活（>10年）。表明RB1和BRCA1同时发生突变与良好的治疗反应和结局相关。患者MWMH00758原发肿瘤趋化因子（CXCL9、CXCL10、CXCL11）的扩增和C2/免疫反应分子亚型在第一次和第二次复发时保持不变，这种良好的免疫亚型在很长时间内抑制了肿瘤的进展。
3、跨生存组的突变特征及BRCA1突变的肿瘤亚组的结局
样本依据不同的分子表型被分成七个簇（SIG1-7）。SIG1中的肿瘤有大量的重复、倒置，更高的突变负担和新抗原计数。SIG2、SIG3有较少的突变和结构变异，最低的新抗原，缺乏DNA修复基因突变，并与最短的生存期相关。SIG4基因组的中位突变负担和新抗原计数最高，与最长的生存期相关。以BRCA1改变为特征的SIG5\6\7，但三组患者有明显不同的生存结果。SIG7患者的长期幸存者比例最高，其次是SIG6和SIG5。SIG5组的吸烟者发生频率最高，诊断年龄最小。SIG6中存在BRCA1和BRCA2的混合缺陷；尽管SIG6有一个高比例的手术细胞减少后的次优残留疾病，该BRCA1亚组具有最长的无进展生存期，表明SIG6肿瘤对铂类化学反应特别敏感。
4、DNA甲基化模式以及肿瘤突变负担和免疫转录模式、长期生存的预测因素
与突变特征相比，差异DNA甲基化模式的区分性较小，在生存组中有五种不同的反应。甲基化团簇MET.1/2/3/4/5逐渐显示出与无进展生存期和OS中度到弱的相关性。MET.1与吸烟和相对较低的生存率有关，大部分与SIG5重叠。长期存活的肿瘤样本与短期和中期相比，有较高的肿瘤突变负担。长期生存患者预测新抗原数量最高。中度和长期存活的肿瘤与短期幸存者相比，都有更多的结构性变异。肿瘤新抗原计数、结构变异和变化数目与更优的生存时间相关。
使用计算估计的免疫细胞密度对原发肿瘤样本进行无监督聚类，通过不同的生存结果确定了5组患者（(IMM.1–5)。IMM.3组患者无进展生存期和OS最长，样本中富含浆细胞、活化记忆CD4 +T细胞、M1巨噬细胞和NK细胞。IMM.1患者的OS其次，富集CD8+ T细胞、活化的NK细胞、调节性T细胞和滤泡辅助T细胞。IMM.1和IMM.3的新抗原负荷分别为最高和第2高。相比之下，IMM.2的OS最短，新抗原数目最少，静息肥大细胞和树突状细胞富集。在IMM.2中的样本主要分类为C1/间充质分子亚型，而IMM.1和IMM.3集群样本主要为C2/免疫反应性分子亚型。IMM.1和IMM.3与其他簇相比，肿瘤上皮中CD8+T细胞密度更高。
单因素分析时，7个因素单独与OS相关，包括DNA修复基因改变的数量、活化记忆CD4+T细胞、BRCA2型HRD、PCNA表达、浆细胞、新抗原计数和残余疾病。当结合在多变量回归模型中，4个特征与OS有统计学关联，包括HRD类型、PCNA表达、浆细胞和残留疾病。
作者最后总结到：HGSC的异常存活可能是由显性罕见事件或多个因素的相互作用决定的。通过获取来自总共包括3800多名HGSC患者的研究的样本和数据，我们能够对60名特殊幸存者进行HGSC的全基因组表征。结果发现了生存率与多种因素之间的关联，涉及患者的基因组、体细胞突变谱和免疫反应。
教授介绍
Dale W.Garsed教授，任职于彼得·麦卡勒姆癌症中心，致力于数据管理、形式分析、调查、方法论、可视化和写作 - 评论和编辑，在肿瘤免疫治疗及分子通路方面做出了杰出贡献。
参考文献
Garsed, D.W., Pandey, A., Fereday, S.et al. The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer. Nat Genet (2022).https://doi.org/10.1038/s41588-022-01230-9