2021-12-22

Cell | 癌症微环境影响药物敏感性

原创 图灵基因 图灵基因 2021-12-22 07:03

收录于话题#前沿分子生物学机制

在一项关于胰腺癌细胞的新研究中，由Dana Farber癌症研究所的科学家领导的一个研究小组确定了三种典型的RNA表达状态，并揭示了它们对各种抗癌药物的敏感性差异。他们还发现，改变肿瘤微环境可以促使肿瘤细胞从一种状态转移到另一种状态，这可能提供了一种使它们对特定药物更敏感的方法。

最近发表在《Cell》杂志上的一篇题为“Microenvironment drives cell state, plasticity, and drug response in pancreatic cancer”的文章中的最新研究结果检验了细胞特性如RNA表达模式是否会影响药物反应，并可用于确定肿瘤治疗是否易受药物影响。

“我们在这篇论文中展示的是，癌细胞状态对微环境的反应是可塑的，对药物敏感性有着巨大的影响。这为思考药物开发以及如何为个体患者选择药物开辟了新的领域。”联合高级研究员、麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）核心成员，化学副教授，麻省理工学院科赫综合癌症研究所校外成员Alex Shalek博士指出。

对细胞基因组进行测序可以揭示与癌症相关的突变，但识别这些突变并不总能提供可用于治疗特定肿瘤的信息。为了产生更多的数据来帮助选择更有针对性的治疗方法，Shalek和其他研究人员已转向单细胞RNA测序，它可以及时揭示每个细胞正在表达的基因。

“在很多情况下，遗传学非常重要，你可以开发这些非常精确的靶向突变或易位的药物。”该研究的合著者、麻省理工学院研究生Andrew Navia解释说，“但在许多情况下，与健康细胞相比，单凭突变并不能提供一种有效的靶向癌细胞的方法。”

在这项研究中，研究人员分析了胰腺导管腺癌（PDAC）的细胞。目前可用于治疗胰腺肿瘤的靶向药物非常少，因此大多数患者接受化疗药物，这些药物最初可能有效，但往往随着肿瘤产生耐药性而停止工作。研究人员使用单细胞RNA测序分析了大约25个胰腺癌患者的转移性肿瘤样本。

先前对胰腺肿瘤细胞RNA的分析揭示了两大类细胞状态：基底样、更具侵袭性的状态和经典状态。研究人员在新的研究中发现了第三种状态，它似乎介于这两种状态之间。研究人员说，当癌细胞从经典型向基底型转变时，它们可能会经历这种状态。

研究人员还发现，癌细胞生长的环境在决定其状态方面起着关键作用。这项研究从每位患者的活组织检查中培养出匹配的“类器官”或微小的癌症聚集体。此类类器官通常用于精准医疗管道，以模拟个体患者的肿瘤，帮助识别可能对这些个体有用的药物。

在将每个体内单细胞图谱与匹配的体外类器官模型进行比较时，研究人员发现，与直接从同一患者身上检测的癌细胞相比，类器官通常以不同的RNA状态存在。“我们在原始肿瘤及其模型中看到了相同的DNA突变，但当我们开始在RNA水平上检查它们的外观时，我们发现它们非常非常不同。”研究人员评论道。

他说，这表明肿瘤的状态可能受其生长条件的影响，而不仅仅受其遗传因素的影响。研究人员还发现，它们可以通过改变生长条件来驱动癌细胞，甚至是长期建立的细胞系模型，在不同的状态之间切换。例如，用TGF-β处理细胞会使细胞进入更具攻击性的基底样状态，而去除TGF-β会使细胞恢复到培养皿中的经典状态。

研究人员说，处于每种状态的细胞都依赖于不同的细胞信号通路来生存，因此了解细胞状态对于选择合适的药物来治疗特定的肿瘤至关重要。

“当我们开始研究药物敏感性时，很明显，同样的模型被推入不同的状态会对药物产生非常不同的反应。”研究人员说，“当我们考虑选择药物和避免耐药性时，这些特定状态的敏感性变得至关重要。如果你不知道正确的状态，你可能会选择完全错误的化合物，并尝试针对错误的途径。例如，如果你不考虑可塑性，癌症可能只会暂时反应，直到它的细胞改变状态。”

研究结果表明，进一步分析遗传学、细胞状态和肿瘤微环境之间的相互作用，可以帮助研究人员开发出有效针对个体患者肿瘤的新药。

研究合著者、麻省理工学院博士后Peter Winter博士总结道：“我们并没有抹去几十年来对癌症作为一种基因疾病的理解，但我们可以肯定地说，我们需要更好地了解遗传学和状态之间的交叉点。细胞状态绝对与某些模型的潜在敏感性有关，因此，也与患者和特定药物有关。”