2022-05-28

Gen & Dev|急性早幼粒细胞白血病进展的高时序分辨率揭示转化机理

原创 图灵基因 图灵基因 2022-05-28 07:03 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

基因组组织在转录中起着至关重要的作用。然而，转录因子（TF）如何重新连接基因组的结构，以维持导致致癌转化的程序，目前仍知之甚少。现在，一项针对小鼠模型的新研究表明，一种通常抑制肿瘤形成的基因在急性早幼粒细胞白血病（APL）（一种侵袭性血癌）发病时会被重新编程。这些发现为开发在癌症形成的早期阶段促进基因表达的药物铺平了道路。

这一发现发表在《Genes & Development》杂志上的一篇题为“In vivo temporal resolution of acute promyelocytic leukemia progression reveals a role of Klf4 in suppressing early leukemic transformation”的论文中。该论文由巴塞罗那基因组调控中心（CRG）和国家癌症研究中心（CNAG-CRG），以及米兰的欧洲肿瘤研究所的研究人员领导。

“APL是一种致命的白血病亚型，由早幼粒细胞白血病（PML）和维甲酸受体α（RARα）基因之间的染色体易位引起。”研究人员写道，“我们使用原代造血干细胞和祖细胞（HSPC）以及表达融合蛋白PML-RARα的白血病细胞作为范例，暂时分析致癌转化过程中诱导的表观基因组、转录组和基因组结构的动态变化。”

APL的发生是由于染色体易位，其中一条染色体断裂，一部分重新连接到另一条染色体上。在APL中，这导致早幼粒细胞白血病（PML）和维甲酸受体α（RARα）基因之间发生基因融合事件。

早期受这些变化影响最大的基因之一是KLF4，它编码一种与DNA结合的蛋白质，以控制遗传信息的转录速率，也称为转录因子。KLF4活性在APL进展过程中失活。研究人员发现，当细胞被操纵以过度表达KLF4时，它会抑制癌细胞的自我更新特性，并逆转PML-RARα的作用所造成的影响。

“KLF4的过度表达在急性早幼粒细胞白血病中起到肿瘤抑制作用。我们的发现开辟了一条新的治疗途径，可以与现有的治疗方法一起针对这种侵袭性疾病。在后续研究中，我们观察到，ATRA与KLF4过度表达相结合可以抑制PML-RARa介导的癌症特征，这表明对无反应性或复发性白血病有潜在的治疗作用。”该研究的第一作者、曾在CRG担任博士后研究员的Glòria Mas Martin博士说。

这些发现为开发在癌症形成的早期阶段促进基因表达的药物铺平了道路，在疾病变得无法控制之前拦截了它。