引言
甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)是调节血清钙(以及维生素D)的主要激素之一，通过直接影响骨骼和肾脏以及间接影响胃肠道而发挥作用。当甲状旁腺受破坏(因自身免疫或手术)、甲状旁腺发育异常、PTH生成的调节改变或PTH作用受损时，均会发生甲状旁腺功能减退症(表 1)。当PTH分泌不足时，会发生低钙血症。甲状旁腺功能减退导致的低钙血症可引起一系列临床表现，低钙血症较轻者可能即使有症状也很少，而严重者可能有危及生命的癫痫发作、难治性心力衰竭或喉痉挛。除低钙血症的严重程度外，其发展速度及病程长短也决定着临床表现。
本专题将总结甲状旁腺功能减退症的临床特点、诊断和治疗；低钙血症的一般病因、临床表现、诊断方法及治疗详见其他专题。
(参见“成人低钙血症的病因”
(参见“婴儿和儿童低钙血症的病因”)
(参见“新生儿低钙血症”
(参见“DiGeorge(染色体22q11.2缺失)综合征的临床特征和诊断”)
(参见“低钙血症的临床表现”
(参见“低钙血症的诊断方法”)
(参见“低钙血症的治疗”
病因
获得性甲状旁腺功能减退症最常发生于甲状旁腺手术性损伤或自身免疫性损伤后(表 1)。在成人中，手术是最常见的原因。一篇回顾性分析纳入了巴西一家内分泌医疗机构中骨代谢科评估的成人，发现80%以上的获得性甲状旁腺功能减退症患者由手术引起，不到20%由自身免疫引起[1]。
术后–甲状腺手术、甲状旁腺手术或治疗头颈癌的颈部根治性手术均可造成甲状旁腺功能减退，其可能为一过性，在数日、数周或数月内恢复；也可能为永久性；甚至可能为间歇性。观察性研究发现，多达20%的患者在甲状腺癌术后出现了一过性甲状旁腺功能减退症，0.8%-3.0%的患者在甲状腺全切除术后出现永久性甲状旁腺功能减退[2,3]。尤其是当甲状腺肿较广泛以及手术时解剖标志移位或模糊不清时，可发生永久性甲状旁腺功能减退。一过性甲状旁腺功能减退可由手术切除甲状旁腺或影响其血供所致，而间歇性甲状旁腺功能减退则由甲状旁腺储备下降(甲状旁腺功能不全)所致。(参见“分化型甲状腺癌的手术治疗”，关于‘甲状旁腺功能减退’一节和“甲亢症的外科治疗”，关于‘低钙血症’一节和‘甲状旁腺功能不全’
自身免疫–免疫介导的甲状旁腺破坏通常引起永久性甲状旁腺功能减退。永久性甲状旁腺功能减退是自身免疫性多内分泌腺病-假丝酵母菌病-外胚层营养不良综合征的一部分，该综合征又称1型自身免疫性多发内分泌腺病综合征(polyglandular autoimmune syndrome type 1, PAS1)。PAS1是自身免疫调节因子(autoimmune regulator, AIRE)基因突变的结果。甲状旁腺功能减退常见于儿童期或青春期。(参见“婴儿和儿童低钙血症的病因”，关于‘自身免疫机制’一节)
然而，由钙敏感受体(calcium-sensing receptor, CaSR)的激活性抗体所致的甲状旁腺功能减退可自发缓解。已有研究在孤立性获得性甲状旁腺功能减退患者以及PAS相关甲状旁腺功能减退患者中报道了CaSR激活性抗体。这些抗体会减少PTH分泌，但似乎没有破坏性。(参见“钙敏感受体疾病：家族性低尿钙性高钙血症及常染色体显性低钙血症”，关于‘甲状旁腺功能减退症’一节)
遗传性疾病–婴儿和儿童可能出现甲状旁腺发育异常相关缺陷引起的遗传缺陷疾病，包括单纯性甲状旁腺功能减退、甲状旁腺功能减退合并先天性多系统异常、甲状旁腺功能减退合并先天性代谢异常，以及甲状旁腺抵抗综合征。这些疾病详见其他专题。(参见“婴儿和儿童低钙血症的病因”，关于‘遗传机制’一节和“DiGeorge(染色体22q11.2缺失)综合征的临床特征和诊断”)
其他–甲状旁腺破坏所致甲状旁腺功能减退的其他病因包括：甲状旁腺放疗和甲状旁腺贮积性/浸润性疾病(血色病、肝豆状核变性、肉芽肿或转移性癌)，但都非常少见(表 1)。(参见“成人低钙血症的病因”，关于‘合并低水平PTH的低钙血症 (甲状旁腺功能减退)’一节)
临床特征
甲状旁腺功能减退可引起一系列临床表现；低钙血症较轻者即使有症状也很少，而严重者可能有危及生命的癫痫发作、难治性心力衰竭或喉痉挛。除严重程度外，低钙血症的发展速度及病程长短也决定着临床表现(表 2)。
急性表现 — 甲状旁腺功能减退(如术后甲状旁腺功能减退)的急性表现是急性低钙血症所致。急性低钙血症的标志是手足搐搦，这是神经肌肉兴奋性增高的表现。手足搐搦的症状轻则口周麻木、手足感觉异常以及肌肉痉挛，重则手足痉挛、喉痉挛以及局灶性或全面性癫痫发作，必须鉴别全面性癫痫发作与重度手足搐搦时发生的全身性强直性肌肉收缩。潜在性手足搐搦引起神经肌肉兴奋性增高时，典型体征是陶瑟征及面神经征。(参见“低钙血症的临床表现”，关于‘急性临床表现’一节)
其他患者有乏力、高度易激惹、焦虑和抑郁等不太特异的症状；部分患者即使有重度低钙血症，也无神经肌肉症状。心脏表现可能包括QT间期延长、低血压、心力衰竭和心律失常。(参见“低钙血症的临床表现”，关于‘心血管’一节)
慢性表现 — 尽管不论病因为何，急性低钙血症的症状与体征都类似，但有部分特征是慢性甲状旁腺功能减退所独有的。这些特征包括基底节钙化、白内障、牙齿异常及外胚层表现。
锥体外系障碍 — 基底节钙化是长期甲状旁腺功能减退的表现[4,5]。当常规头颅X片正常时，该表现可通过CT检测到[6]。部分基底节钙化患者会发生帕金森综合征、其他运动障碍(肌张力障碍、偏侧投掷症、舞蹈手足徐动症和动眼神经危象)或痴呆，而其他患者仍无症状[5,7]。部分患者在接受维生素D及钙治疗后，锥体外系症状改善[4,8]。
眼部疾病 — 慢性低钙血症，尤其是由甲状旁腺功能减退所致时，可引起白内障；治疗低钙血症可阻止白内障进展[9-11]。角结膜炎也有报道[12]。
骨骼 — 尽管低血钙性障碍的患者存在骨骼异常，但这些异常表现似乎不是低钙血症的直接结果，而是与基础疾病有关。甲状旁腺功能减退患者有不同程度的骨骼异常。
与正常受试者相比，特发性或术后甲状旁腺功能减退患者骨密度(bone mineral density, BMD)可能增加[13,14]。
先天性甲状旁腺功能减退综合征患者可能有骨质硬化、骨皮质增厚和颅面骨畸形。(参见“婴儿和儿童低钙血症的病因”，关于‘遗传机制’一节)
牙齿异常 — 当低钙血症出现在发育早期时，可引起牙齿异常。包括牙齿发育不良、牙萌出失败、牙釉质及牙根形成缺陷、龋齿磨损等[11,15]。早期治疗低钙血症可逆转这些变化。
外胚层表现 — 慢性低钙血症患者的皮肤干燥、浮肿且粗糙。其他皮肤表现包括毛发粗糙、脆弱和稀疏伴斑秃，以及具有特征性横沟的脆甲症[11]。这些异常表现与低钙血症的严重程度及病程长短有关，并非甲状旁腺功能减退所特有，而且在血钙恢复正常后可逆转。
念珠菌病仅发生于特发性甲状旁腺功能减退患者，通常作为PAS1的一部分，PAS1以AIRE基因突变为特点，可为散发性或以常染色体隐性遗传。念珠菌病先于其他免疫性疾病发生，最早出现在儿童期或青春期。本病与细胞免疫缺陷有关，纠正低钙血症后仍持续存在。通常累及指(趾)甲、皮肤及胃肠道。念珠菌病常对抗真菌治疗抵抗。PAS 1的其他相关临床表现包括肾上腺皮质功能减退表现，偶尔包括其他自身免疫性疾病表现。(参见“原发性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)的原因”，关于‘自身免疫性多发内分泌腺病综合征1型’一节)
实验室表现 — 甲状旁腺功能减退的主要生化表现为低钙血症合并血清全段PTH水平偏低或不适当的正常(相对于低钙血症的程度)。此外，大部分甲状旁腺功能减退患者的血清磷水平升高。甲状旁腺功能减退患者通常血清25-羟维生素D[25(OH)D]水平正常、1,25-二羟维生素D(1,25D)浓度正常或偏低(因PTH刺激肾脏产生1,25D的能力降低)，血镁和肌酐水平正常。
尽管低尿钙症是滤过负荷降低所致所有低血钙状态的特征，但甲状旁腺功能减退患者的尿钙排泄相对较高，因为PTH对肾小管钙重吸收的刺激作用缺失。因此，随着血清钙水平恢复正常，可见明显的高钙尿症；鉴于高钙尿症及可能出现的肾结石，可能不宜完全纠正低钙血症。(参见下文‘预防高钙尿症’)
不同于甲状旁腺功能减退时所见的尿钙排泄相对偏高，PTH对肾小管磷重吸收抑制作用的丧失可致肾脏排泄磷减少。
诊断
无低镁血症的情况下，持续存在低钙血症伴PTH偏低或不恰当的正常和高磷血症时，基本可以诊断为甲状旁腺功能减退(PTH缺乏)。
颈部手术后立即出现低钙血症症状急性发作时(例如神经肌肉兴奋性增高)，常可明确诊断为术后甲状旁腺功能减退；但只要出现神经肌肉兴奋性增高的症状，也应怀疑甲状旁腺功能减退，无论这些症状较轻(口周麻木、手足感觉异常以及肌肉痉挛)，还是较重(手足痉挛、喉痉挛以及局灶性/全面性癫痫发作)。确诊需要同时检测血清总钙、白蛋白、血镁和全段PTH水平。对于低白蛋白血症或高白蛋白血症患者，应根据白蛋白异常情况[(计算器 1)，或采用国际单位系统(计算器 2)]来校正测得的血清钙浓度。如果实验室检查能够可靠地测量离子钙，则也可检测血清离子钙，而不用确定校正的血钙水平，但很少有实验室提供这种服务。(参见“低钙血症的治疗”，关于‘血清钙的解读’一节)
另外，在偶然被发现血清总钙或离子钙水平偏低的患者中，尤其当有自身免疫疾病个人史或家族史、头颈部手术既往史或有颈部疤痕时，应怀疑有甲状旁腺功能减退。这类患者可能有轻度的低钙血症症状(如肌肉痉挛)或无症状。存在低血清钙浓度应重复抽取血样进行确认，必要时使用白蛋白值进行校正。为明确低钙血症的原因，应测定血清全段PTH、肌酐、血磷和血镁。只有同时测定血清钙才能正确解读血清PTH。 (参见“低钙血症的诊断方法”)
鉴别诊断
患者存在低镁血症或者CaSR或其下游通路的激活突变时，也可能出现全段PTH偏低或不适当的正常合并血清校正钙水平偏低。虽然肾病、维生素D缺乏[根据25(OH)D偏低来诊断]和胰腺炎均可引起低钙血症，但这些患者在血清钙偏低的同时，PTH水平一般升高而非降低。(参见“成人低钙血症的病因”)
低镁血症–其定义为血清镁浓度＜0.8mEq/L(1mg/dL或0.4mmol/L)，通过诱导PTH抵抗或缺乏而造成低钙血症。因此，它是低钙血症伴PTH偏低或不适当正常的一种可逆性原因。低钙血症若由低镁血症引起，则应在血清镁浓度恢复正常后数分钟或数小时内得到纠正。(参见“低镁血症患者镁缺乏的临床表现”，关于‘甲状旁腺功能减退和甲状旁腺激素抵抗’一节和“低镁血症的病因”和“低镁血症的评估和治疗”)
CaSR激活突变–CaSR能够与异源三聚体G蛋白(Gα11)偶联，两者的功能获得性(激活性)生殖系突变均会降低CaSR的调定点，导致在正常触发PTH释放的血清钙浓度下无法释放PTH，从而分别引起1型和2型家族性或常染色体显性低钙血症(ADH1和ADH2)[16]，或者引起散发性疾病。ADH患者可能有症状性低钙血症，但大多数无症状，因此直到成年偶然发现低钙血症才得以诊断。大多数生化检测无法可靠区分ADH与其他类型PTH缺乏性甲状旁腺功能减退症，但前者有相对或绝对的高钙尿症。该综合征的主要临床线索包括：无症状、具有家族性，以及患者易发累及肾脏的异位钙化，尤其是在补充钙和维生素D治疗时。CaSR基因或其下游通路的突变分析可以确诊。(参见“钙敏感受体疾病：家族性低尿钙性高钙血症及常染色体显性低钙血症”，关于‘常染色体显性低钙血症’一节和“钙敏感受体疾病：家族性低尿钙性高钙血症及常染色体显性低钙血症”，关于‘甲状旁腺功能减退症’一节)
诊断后的其他评估
一旦诊断为甲状旁腺功能减退，在开始治疗之前，我们测量24小时尿钙来确定基线尿钙排泄值。此外，我们通常还会测定血清25(OH)D水平，以纠正一般人群中常见的维生素D缺乏。(参见“成人维生素D缺乏症的定义、临床表现和治疗”)
疑似自身免疫性甲状旁腺功能减退时(有自身免疫疾病个人史/家族史、没有头颈部手术史)，部分专家会测定抗甲状旁腺的自身抗体[17]。尽管PAS1一般出现在儿童期，但该综合征的组成部分，包括甲状旁腺功能减退，可发生于成年早期[18]。因此，偶有成人出现甲状旁腺功能减退且既往有假丝酵母菌病等PAS1表现时，必须评估肾上腺功能以排除肾上腺皮质功能减退，还须考虑评估AIRE基因突变。(参见“成人肾上腺皮质功能减退症的诊断”和“原发性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)的原因”，关于‘自身免疫性多发内分泌腺病综合征1型’一节)
治疗
甲状旁腺功能减退症的治疗视其轻重缓急而定，当出现癫痫发作、难治性心力衰竭、喉痉挛等可能危及生命的问题则表明病情危急。(参见下文‘急性甲状旁腺功能减退’和‘慢性甲状旁腺功能减退’)
甲状旁腺功能减退患者的治疗目标是缓解症状、提高并维持血清钙浓度在正常低限范围如8.0-8.5mg/dL(2.0-2.1mmol/L)，以及预防医源性肾结石形成。无需达到较高的血清钙水平，由于PTH介导肾脏重吸收钙的作用丧失可致高钙尿症，故通常需要限制血清钙水平过高。(参见下文‘监测’和‘预防高钙尿症’)
下面列出的治疗方法假定镁水平正常。为了有效治疗镁缺乏患者的低钙血症，应首先纠正低镁血症。(参见“低镁血症的评估和治疗”和“低钙血症的治疗”，关于‘合并低镁血症’一节)
术后甲状旁腺功能减退症 — 甲状腺全切或近全切除术后可发生急性甲状旁腺功能减退。在上述手术之后监测低钙血症十分必要。手术当晚及次晨应测定血清钙和白蛋白浓度。根据白蛋白校正后的血钙结果，应补充口服型和/或静脉型钙剂以及口服型骨化三醇(表 3)。
甲状旁腺部分切除或全切术后也可出现暂时的急性低钙血症。此外，进行甲状旁腺切除术的维生素D缺乏患者出现骨饥饿综合征的风险增加[19]。骨饥饿综合征最常发生于甲状旁腺功能亢进患者，这些患者术前因PTH增高引起慢性骨吸收增加而出现骨病(纤维性骨炎)。术后，这些患者的钙离子被去矿化骨骼大量摄取，需要补钙以维持正常血钙浓度。合并维生素D缺乏的甲状旁腺切除术后患者可能需要长期、大量使用钙及维生素D治疗，以纠正骨饥饿综合征。(参见“原发性甲状旁腺功能亢进症的临床表现”，关于‘典型症状’一节和“终末期肾病患者甲状旁腺切除术后的骨饥饿综合征”，关于‘治疗’一节)
急性甲状旁腺功能减退 — 急性症状性术后甲状旁腺功能减退患者应首先静脉补充钙剂，并口服补充骨化三醇。当校正后的血清钙急剧下降至≤7.5mg/dL(1.9mmol/L)，即使无症状，我们也建议静脉给予钙剂治疗。一旦患者能够经口摄入补充剂，就应尽快开始口服钙剂，以便停止静脉补钙。
重度症状或血清钙急剧降至≤7.5mg/dL–急性甲状旁腺功能减退患者的血清钙和PTH水平可能快速降低，从而诱发重度症状。紧急治疗指征包括：手足搐搦、癫痫发作或心电图查见QT间期显著延长；以及血清校正钙水平急剧降至≤7.5mg/dL(1.9mmol/L)，即使无症状。
对于成人，需要先将1安瓿10mL的10%葡萄糖酸钙(每10mL含90mg钙元素)溶于50mL的5%葡萄糖溶液，持续输注10-20分钟，之后静脉输注葡萄糖酸钙。(参见“低钙血症的治疗”，关于‘静脉补钙的用法用量’一节)
一旦患者能够经口摄入补充剂，就应尽快开始口服骨化三醇(0.5μg，一日2次)和钙剂(每日1-4g碳酸钙，分次给予)。当血钙升至安全范围[>7.5mg/dL(1.9mmol/L)]且患者没有症状时，可逐渐停用静脉钙剂。
儿童患者的紧急处理是静脉给予葡萄糖酸钙(90mg钙元素/10mL安瓿)，输注速率需缓慢[10分钟内不超过2mL(1.86mg钙元素)/kg]，同时密切监测脉率及QT间期。
轻至中度症状–如果成人患者出现较轻度的症状(例如感觉异常)和低钙血症[校正后血清钙>7.5mg/dL(1.9mmol/L)]，初始治疗给予口服钙剂和维生素D补充即可(表 3)。成人的初始剂量为每日碳酸钙1-4g，分次给予，同时应用骨化三醇0.5μg、一日2次。如果口服补钙无法改善症状，则需要静脉输注钙剂。
如果儿童患者术后低钙血症的症状较轻，初始治疗为静脉给予葡萄糖酸钙(每10mL含90mg钙元素，溶于100mL的5%葡萄糖溶液)，输注速率应足以维持血钙水平处于正常低限范围且无症状。还应给予口服枸橼酸钙或葡乳醛酸钙(每日25-50mg/kg钙元素，分次给予)和骨化三醇[婴儿0.04-0.08μg/(kg·d)，>1岁儿童0.25μg/d]。当患儿血钙正常且无症状时，即可逐渐停止静脉补钙。
术后甲状旁腺功能减退可能为一过性，多在3-6周内缓解，偶有病例1年后才缓解[20]。因其可能为一过性，所以钙和维生素D的补充应在手术后3-6周时开始缓慢逐渐减量。大部分患者能完全停止补充治疗。患者若在药物减量期间低钙血症复发，则很可能为永久性甲状旁腺功能减退，应维持口服补充治疗。(参见下文‘慢性甲状旁腺功能减退’)
预防 — 作为可选方案，特别是对于术后低钙血症风险较高者，一些医疗中心常规在术后早期给予钙剂和骨化三醇(无论血清钙水平如何)，以减少低钙血症症状发作并促进患者早日出院。一些医疗中心通过快速评估术后血清PTH水平来预测低钙血症风险。甲状腺切除术后低钙血症的预防详见其他专题。(参见“分化型甲状腺癌的手术治疗”，关于‘甲状旁腺功能减退’一节和“甲亢症的外科治疗”，关于‘低钙血症’一节)
慢性甲状旁腺功能减退 — 由自身免疫性甲状旁腺破坏、放疗或浸润性疾病导致的甲状旁腺功能减退发病较隐匿，这些患者通常不需要静脉补钙。不过，如果慢性甲状旁腺功能减退患者不能摄入或吸收口服型补充剂，例如复杂手术后需要长时间恢复时，需要静脉补钙以预防急性低钙血症。(参见“低钙血症的治疗”，关于‘静脉补钙的用法用量’一节)
初始治疗 — 慢性甲状旁腺功能减退症行初始治疗时，我们建议口服补充钙和维生素D(表 4)，而不是重组人PTH。
骨化三醇是维生素D代谢产物的首选，因其不需要肾脏活化作用，起效迅速(数小时)，且半衰期较短。其他可接受的维生素D类似物包括阿法骨化醇和二氢速甾醇。慢性甲状旁腺功能减退患者需要终生补充钙和维生素D。
钙和维生素D
成人–对于病情稳定的慢性甲状旁腺功能减退成人，口服钙的剂量常为每日1-2g钙元素，分次服用(表 4)[21]。尽管常用碳酸钙(最便宜)，但中老年患者和胃酸缺乏者可能对其吸收不良，此时可用其他制剂，例如枸橼酸钙。(参见“低钙血症的治疗”，关于‘慢性或症状轻微的低钙血症’一节)
骨化三醇的起始剂量常为0.25μg，一日2次，每周增加剂量以使血清钙达到正常低值。许多成人患者需要高达2μg/d的剂量。不同患者对维生素D的需求量有很大差异，对于任一给定患者，正确的剂量主要是通过反复尝试来确定。
儿童–儿童患者口服葡乳醛酸钙、碳酸钙或枸橼酸钙(每日摄入钙元素25-50mg/kg，分次服用)，以及骨化三醇[婴儿0.04-0.08μg/(kg·d)，>1岁儿童初始剂量0.25μg/d]。骨化三醇剂量可每2-4周增加0.25μg，以维持血清钙处于正常低值并避免高钙尿症(表 4)。
数种维生素D制剂可用于治疗甲状旁腺功能减退所致的低钙血症(表 4)。不同制剂的起效时间、作用持续时间和价格不同。肾脏将骨化二醇[25(OH)D]转化为活性代谢物骨化三醇(1,25D)需要PTH参与，因此骨化三醇通常是治疗的首选[11,21]。骨化三醇是维生素D最具活性的代谢产物，其优点还包括起效迅速(数小时)以及生物半衰期4-6小时。虽然骨化三醇治疗期间比维生素D治疗更常出现高钙血症，但是停止治疗后高钙血症数日即可消退而不需要数周[22,23]。
阿法骨化醇(1α-羟维生素D3)是一种合成的维生素D类似物，在肝脏被转化成活性代谢产物1,25D。与骨化三醇类似，阿法骨化醇起效迅速并且半衰期相对较短。虽然在美国不可用，但在其他国家阿法骨化醇被用于治疗甲状旁腺功能减退相关的低钙血症[24]并作为慢性肾脏病的辅助治疗。
二氢速甾醇与1-羟维生素D的功能相当，其仅需在肝脏进行25-羟基化就能形成活性产物。因此，对于肾脏1-羟基化作用受损的患者，如慢性肾脏病患者，二氢速甾醇是有效的。它起效迅速且作用持续时间相对较短，因此毒性在停药数日后即可消退。
监测 — 初期需要每周监测尿钙、血清钙和血清磷，直至血清钙浓度达到稳定(在正常范围内偏低水平)。此后，每3-6个月监测1次即可[25]。
对于甲状旁腺功能减退患者，钙和维生素D补充治疗的主要副作用是高钙血症和高钙尿症，后者如果长期存在，可导致肾结石、肾钙沉着症和肾衰竭[22,23]。高钙尿症是钙和维生素D治疗毒性的最早期表现，可以在无高钙血症时发生。
预防高钙尿症 — 在甲状旁腺功能减退患者中，尿钙排泄增加是升高血清钙水平可预见的结果[26]。这些患者缺乏PTH对肾小管钙重吸收的正常刺激作用[27]，因此在相同血清钙浓度下比正常受试者排出更多的钙。
因此，完全纠正低钙血症可导致高钙尿症，而这会引起肾结石、肾钙质沉着症以及可能引起慢性肾脏病[28]。为预防这些并发症，应定期检测尿钙排泄，如果尿钙排泄升高[≥300mg(7.5mmol)/24h]，则应减少钙和维生素D的剂量。
甲状旁腺功能减退患者出现高钙尿症时，初始治疗是减少钙和维生素D的剂量。部分患者需要加用噻嗪类利尿剂(12.5-50mg/d)，联合或不联合饮食限纳，以减少尿钙排泄[29,30]。当24小时尿钙排泄接近250mg(6.25mmol)时，通常加用噻嗪类利尿剂[21]。对于发生噻嗪类诱导的低钾血症患者，补钾治疗十分必要。PTH和噻嗪类增加远端小管钙重吸收的机制详见其他专题。(参见“利尿剂与钙平衡”)
二线治疗 — 鉴于甲状旁腺功能减退实际上是激素缺乏，补充所缺乏的激素(即PTH 1-84)可能是不错的治疗手段[31]。对于慢性甲状旁腺功能减退患者，如果无法通过补充钙和维生素D来维持血清钙及尿钙水平稳定，则可选择加用重组人PTH 1-84[32]。小型试验表明PTH 1-84可以维持血清钙水平，并减少对大剂量使用钙和维生素D的需求(参见下文‘重组人PTH’)。但PTH 1-84出于以下原因尚未用作初始治疗：价格较高、需皮下给药，以及治疗原发性甲状旁腺功能减退症的长期安全性不明(与其对骨骼的作用相关，尤其是骨肉瘤风险可能较高的生长期儿童)。
重组人PTH — 对于甲状旁腺功能减退患者，皮下给予PTH 1-34和PTH 1-84能有效减少口服补钙和维生素D的剂量，如以下试验所示[28,33-42]：
来自同一团队的两项随机试验中，与骨化三醇相比，皮下给予合成的PTH 1-34在控制低钙血症的同时，发生高钙尿症的风险更低(所有受试者均为口服补钙)[28,33]。PTH 1-34一日2次给药能更好地控制代谢，且能减少PTH的每日总剂量(46μg/d vs 97μg/d)[34]。另一项试验也有类似发现，该试验针对14例慢性甲状旁腺功能减退儿童，比较了一日1次与一日2次给予PTH(每日总剂量为25μg vs 58μg)[35]。
一项随机双盲试验纳入了134例甲状旁腺功能减退患者，给予PTH 1-84(初始50μg/d，逐渐增至75μg/d，随后为100μg/d)或安慰剂，结果发现PTH 1-84在不改变血钙及尿钙浓度的情况下，显著减少了补充钙和骨化三醇的需求[39]。
重组人PTH还可能改善甲状旁腺功能减退患者的骨转化减少等异常骨骼特性[43]。在一项对30例甲状旁腺功能减退患者使用PTH 1-84的研究中，患者的腰椎BMD显著增加(2.9%)，桡骨远端1/3的BMD减少(2.4%)[36]。在一项对30例原发性甲状旁腺功能减退患者的成对髂嵴活检标本的组织形态计量学分析中，PTH 1-84治疗甲状旁腺功能减退与骨小梁和骨皮质的重构率及骨小梁的穿凿性吸收(tunneling resorption)增加有关[37]。这些结果表明，PTH能将骨代谢恢复到甲状旁腺功能正常个体所具有的更典型水平，但此发现的临床意义尚不清楚。
用法用量和监测 — 对于美国患者，PTH 1-84可通过风险评估及减低计划(Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS)项目获得，以最大程度减少骨肉瘤的潜在风险[44]。在给予PTH 1-84之前，需要测量血清25(OH)D以纠正潜在的维生素D缺乏。患者应补充足够的钙和活性维生素D(如骨化三醇)，使血钙浓度大于7.5mg/dL(1.9mmol/L)[45]。
患者要每日早上使用多剂量注射笔装置在大腿皮下注射PTH 1-84。起始剂量为50μg。开始PTH 1-84治疗后，骨化三醇的剂量需减少50%，但补钙的剂量保持不变[45]。开始PTH 1-84治疗后3-7日内应测定血清钙，可根据需要减少骨化三醇和钙的剂量，以维持血钙在正常范围内偏低水平。每周监测一次尿钙和血清钙，直到停用骨化三醇，并且血钙浓度维持稳定(在正常范围内偏低水平)。如果在不使用骨化三醇的情况下血钙不能维持在8mg/dL以上，则PTH 1-84的剂量可以每4周增加25μg，最大日剂量为100μg。
治疗目标是找到PTH 1-84维持血钙在正常范围内偏低水平的最小剂量，无需活性维生素D(如骨化三醇)治疗，且补钙量足以满足日常需求。一旦达到维持剂量，每3-6个月监测1次往往就已足够。使用地高辛的患者应更频繁监测血清钙，因为高钙血症会增加地高辛毒性风险。(参见“地高辛中毒导致的心律失常”，关于‘中毒相关的血浆地高辛水平’一节)
如果停用PTH 1-84，则应增加补钙剂量，并重新开始活性维生素D(如，骨化三醇)治疗以避免严重的低钙血症。
不良反应 — 最常报道的不良事件是皮肤麻刺感、刺痛和烧灼感、低钙血症、高钙血症、头痛、恶心、呕吐、关节痛和高钙尿症。
PTH 1-84可引起高钙血症，尤其是初始治疗期间钙和维生素D减量时。高钙血症可引起恶心、呕吐、便秘、精神不振或肌肉乏力。如果漏用了PTH，则可能出现低钙血症。低钙血症的症状包括感觉异常、手足痉挛或面部肌肉颤搐。
在鼠模型中，PTH 1-84引起骨肉瘤的发生率增加[46]。此风险取决于治疗剂量和持续时间。因此，尽管人类中无相关数据，但PTH 1-84禁用于骨肉瘤发生风险增加的患者，如有骨骼外照射史、Paget骨病、不明原因碱性磷酸酶升高的患者，或骨骺未闭合的儿童[45]。
甲状旁腺功能不全 — 甲状旁腺功能不全是指甲状旁腺储备下降。其最常见于甲状腺术后或其他颈部手术后常规监测血清钙及PTH的患者，现认为病因是术中损伤了甲状旁腺或其血供[47]。甲状旁腺功能不全患者有间歇性轻度低钙血症[7.0-8mg/dL(1.75-2.0mmol/L)]，且血清PTH处于不恰当的正常低限水平[11.6-24.5pg/mL(正常范围6-40pg/mL)]。患者通常无症状，不需要补充钙和维生素D来维持血钙浓度稳定。
然而，甲状旁腺功能不全的患者使用某些药物(如双膦酸盐和地诺单抗)或严重缺乏维生素D时存在出现更严重低钙血症的风险。低钙血症更可能发生在使用大剂量特别强效的双膦酸盐如唑来膦酸后[48]。应提醒患者这一风险，在双膦酸盐或地诺单抗治疗期间应补足钙及维生素D。(参见“地舒单抗治疗骨质疏松”，关于‘低钙血症’一节和“双膦酸盐类药物治疗骨质疏松患者的风险”，关于‘低钙血症’一节)
妊娠 — 应特别注意妊娠期和分娩后甲状旁腺功能减退女性的治疗。关于妊娠期间骨化三醇的需求量是下降[49-51]还是没有下降[52-56]，数据并不一致。另一方面，已有统一的看法认为在哺乳期骨化三醇的需求量下降[49-51,55,57,58]。
在正常妊娠时，血清1,25D(骨化三醇)浓度翻倍。但全段PTH浓度仍保持在偏低或正常水平，提示PTH不介导妊娠后期1,25D生成增加。血清1,25D增加可能由其他在甲状旁腺功能减退女性中正常的妊娠激素所调节，如甲状旁腺激素相关蛋白(PTH-related protein, PTHrP)、催乳素、雌激素和胎盘生长激素[49,57,59]。
因此，甲状旁腺功能减退女性在妊娠晚期和哺乳期应该频繁检测血清钙浓度，这类女性的血钙可能升高，需要减少骨化三醇剂量[49-51,57]。如果不减少骨化三醇剂量，那么升高的血清1,25D和PTHrP的联合作用可引起肠吸收和骨吸收增加以及高钙血症[55]。停止哺乳后，骨化三醇的需求量将恢复到产前水平。
总结与推荐
当甲状旁腺被破坏(手术性、自身免疫性)、甲状旁腺发育异常、甲状旁腺激素(PTH)生成的调节被改变或PTH作用受损，均可出现甲状旁腺功能减退(表 1)。获得性甲状旁腺功能减退最常由手术或自身免疫损伤腺体所致。(参见上文‘病因’)
甲状旁腺功能减退可出现一系列临床表现，低钙血症较轻者几乎无症状，严重者可能有危及生命的癫痫发作、难治性心力衰竭或喉痉挛。除了低钙血症的严重程度，其发展速度及病程长短也决定着临床表现(表 2)。(参见上文‘临床特征’)
疑似甲状旁腺功能减退症的特征包括：存在神经肌肉兴奋性增加的症状，无论病情较轻(口周麻木、手足感觉异常以及肌肉痉挛)还是较重(手足痉挛、喉痉挛以及局灶性/全面性癫痫发作)；或者偶然发现血清总钙偏低且无症状，尤其是有自身免疫性疾病个人史/家族史、头颈部手术史或存在颈部疤痕时。
确诊需要同时检测血清总钙、白蛋白、血镁、血磷和全段PTH水平。对于低白蛋白血症或高白蛋白血症患者，应根据白蛋白异常情况[(计算器 1)，或采用国际单位系统(计算器 2)]来校正测得的血清钙浓度，或者应检测离子钙。无低镁血症的情况下，持续存在低钙血症伴PTH水平偏低或不适当的正常以及高磷血症时，基本可以诊断为甲状旁腺功能减退(PTH缺乏)。(参见上文‘诊断’)
患者存在低镁血症或者钙敏感受体(CaSR)或其下游通路激活突变时，也可出现全段PTH偏低或不适当的正常合并血清校正钙偏低。(参见上文‘鉴别诊断’和“低镁血症患者镁缺乏的临床表现”，关于‘甲状旁腺功能减退和甲状旁腺激素抵抗’一节和“低镁血症的评估和治疗”和“钙敏感受体疾病：家族性低尿钙性高钙血症及常染色体显性低钙血症”，关于‘常染色体显性低钙血症’一节)
甲状腺全切或近全切除术后可发生急性甲状旁腺功能减退。在上述手术之后监测低钙血症十分必要。手术当晚及次晨应测定血清钙和白蛋白浓度。应根据依白蛋白校正后的血清钙结果，补充口服型和/或静脉型钙剂以及口服型骨化三醇(表 3)。(参见上文‘术后甲状旁腺功能减退症’)
急性甲状旁腺功能减退患者的血钙和PTH水平迅速降低，会诱发急性症状。当患者出现手足搐搦、癫痫发作或心电图显示QT间期显著延长时，需要紧急治疗。
•对于成人，治疗首先是静脉给予1安瓿10mL的10%葡萄糖酸钙(每10mL含90mg钙元素)，溶于50mL的5%葡萄糖溶液，持续输注10-20分钟，之后静脉输注葡萄糖酸钙。
•对于儿童，紧急处理是静脉给予葡萄糖酸钙(90mg钙元素/10mL安瓿)，缓慢输注[10分钟内不超过2mL(1.86mg钙元素)/kg]，同时密切监测脉率及QT间期。
对于血清校正钙急剧下降至≤7.5mg/dL(1.9mmol/L)的无症状患者，我们也建议静脉补钙(Grade 2C)。(参见上文‘急性甲状旁腺功能减退’)
成人患者症状(如感觉异常)和低钙血症[校正后血清钙>7.5mg/dL(1.9mmol/L)]较轻时，初始治疗采用口服钙剂和维生素D补充足矣(表 3)。
对于慢性甲状旁腺功能减退患者的初始治疗，我们建议补充钙和维生素D，而非重组人PTH(Grade 2B)。骨化三醇是首选的维生素D代谢物，因其不需要肾脏活化作用、起效迅速(数小时)，且半衰期较短。其他可用的维生素D类似物包括阿法骨化醇或二氢速甾醇(表 4)。(参见上文‘初始治疗’)
对于慢性甲状旁腺功能减退患者，如果无法通过补充钙和维生素D来维持血清钙及尿钙水平稳定，则可选择加用重组PTH 1-84。(参见上文‘重组人PTH’)
初期需要每周监测尿钙、血清钙和血清磷，直至血清钙浓度达到稳定(在正常范围内偏低水平)。此后，每3-6个月监测1次往往就已足够。(参见上文‘监测’)
甲状旁腺功能减退患者的治疗目标是缓解症状，提高并维持血钙浓度在正常低限范围，如8.0-8.5mg/dL(2.0-2.1mmol/L)，以及避免医源性肾结石形成。无需达到较高的血钙浓度，由于PTH介导肾脏重吸收钙的作用丧失可致高钙尿症，故通常需要限制血钙浓度过高。(参见上文‘治疗’)
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