Nature | 间歇性PI3Kδ抑制可维持抗肿瘤免疫并抑制免疫相关不良事件
原创 图灵基因 图灵基因 2022-06-07 07:03 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制
临床试验失败导致科学突破的情况并不常见。但是，当英国的患者在癌症免疫治疗II期试验中开始出现不良副作用时，La Jolla免疫研究所（LJI）癌症免疫治疗中心和利物浦大学的研究人员回顾了数据，并对患者样本进行了研究，以确定可能的原因。
他们最新报告的研究结果为解释为什么许多免疫疗法会引发危险的副作用——免疫相关不良事件（irAEs）提供了重要线索，——该团队随后在小鼠模型中进行的实验表明，在治疗实体瘤患者时，可能有一种更好的免疫疗法给药策略，可以避免这些不良副作用。
“这项工作表明了从早期临床试验中学习的重要性。”La Jolla免疫学研究所教授Pandurangan Vijayanand医学博士说，他与利物浦大学教授、Clatterbridge癌症中心NHS信托基金会教授、LJI副教授Christian H. Ottensmeier医学博士共同领导了这项研究。“这项研究说明了如何从临床研究转到小鼠研究，以了解这些患者的毒性背后的原因。”LJI教授Mitchell Kronenberg博士补充道，他的实验室领导了这项新研究的大部分小鼠模型工作。
他们的研究结果发表在《Nature》杂志上的一篇题为“Intermittent PI3Kδ inhibition sustains anti-tumor immunity and curbs irAEs”的文章中。
作者解释说，磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）在淋巴细胞中起关键作用，靶向这种PI3K的抑制剂已被批准用于治疗B细胞恶性肿瘤。但是，虽然在实体瘤小鼠模型中的研究表明，PI3Kδ抑制剂（PI3Kδi）可以诱导抗肿瘤免疫，“……其对人类实体瘤的影响尚不清楚。”
Vijayanand和Ottensmeier都是医学科学家，Ottensmeier是治疗实体瘤患者的主治肿瘤学家。在过去的十年里，由于免疫疗法的进步，他看到越来越多的患者茁壮成长，免疫疗法与免疫系统一起杀死癌症。
“在肿瘤学领域，免疫疗法已经彻底改变了我们对治疗的看法。”研究人员说，“我们甚至可以对转移性和扩散性疾病的患者进行免疫治疗，然后仅仅三年后就挥手告别，并告诉他们，他们的癌症已经治愈。这是一个惊人的变化。”
不幸的是，在接受免疫治疗的实体癌患者中，只有大约20%-30%的患者会进入长期缓解期。有些人在免疫治疗后看不到任何变化，但有些人在治疗期间肺部、肠道甚至皮肤出现严重问题。这些副作用可能会使人虚弱，甚至致命，这些患者被迫停止接受免疫治疗。
作者接着说，PI3K抑制剂最初被认为主要针对癌细胞固有的PI3K活性，这是在B细胞恶性肿瘤中测试针对富含白细胞的PI3Kδ抑制剂的基本原理。“然而，随后的研究表明，PI3Kδ抑制也具有明显的免疫调节活性，主要是T细胞介导的，在B细胞恶性肿瘤的早期试验中未得到充分重视，导致了阻碍临床进展和应用的irAE。”
LJI和利物浦大学的研究人员在报告中使用了最近在英国进行的一项临床试验的样本，该试验涉及使用口服PI3Kδ抑制剂AMG319进行治疗的头颈癌患者。
PI3Kδ抑制剂是癌症免疫治疗领域的新产品，但它们有望抑制调节性T细胞（Treg）。Tregs通常会试图阻止其他效应T细胞靶向人体自身的组织。抑制肿瘤内的Treg可以让效应T细胞释放并产生抗癌的CD8+T细胞。“拥有一种可以消除Treg的口服片剂——对于肿瘤学家来说可能是一笔巨大的财富。”Vijayanand说。
在该团队进行试验时，PI3Kδ抑制剂已被证明对B细胞淋巴瘤有效，但尚未在实体瘤中进行试验。正如研究人员所承认的那样，虽然证据确实表明，与其他T细胞亚群相比，PI3Kδi优先抑制Treg，“……到目前为止，还没有在人类身上进行任何试验来明确探索这一概念。”
他们报告的新辅助、双盲、安慰剂对照的随机II期试验评估了AMG319在人类头颈癌患者中的疗效。不幸的是，他们发现超过一半的服用该药物的患者不得不提前停止治疗，因为他们的结肠出现了炎症，这种情况称为结肠炎。“在AMG319的测试剂量下，21名接受AMG319治疗的患者中有12名因免疫相关不良事件需要停止治疗，这表明对Treg细胞有全身性影响。”研究小组指出，“因此，在小鼠模型中，PI3Kδi全身性地减少了Treg细胞的数量，并导致结肠炎。”
“我们认为这种药物不会有毒，那么为什么会发生这种情况？”Vijayanand问道。LJI讲师Simon Eschweiler博士随后带头回溯并确切了解PI3Kδ抑制剂治疗如何影响患者的免疫细胞。通过单细胞基因组测序，他发现在肿瘤中增加抗肿瘤T细胞的过程中，PI3Kδ抑制剂还阻止了特定的Treg细胞亚群对结肠的保护。在没有Treg的情况下，致病性Th17和Tc17细胞进入体内，导致炎症和结肠炎。研究人员进一步解释说：“单细胞RNA测序分析显示，驻留在组织中的结肠ST2 Treg细胞因PI3Kδi而丢失，伴随着致病性T辅助细胞17（TH17）和17型CD8+T（TC17）细胞的扩增，这可能是导致毒性的原因；这指向了irAE出现的特定作用模式。”
很明显，癌症试验患者接受的PI3Kδ抑制剂剂量超出了他们的需要，免疫疗法使肠道中免疫细胞的微妙组成失去了平衡。该团队还通过对小鼠模型的研究发现，间歇给药可能是一种有效的治疗策略，将持续的抗肿瘤免疫与降低毒性结合起来。他们现在正在设计一项人体临床试验，以在人体内测试间歇给药策略。
“很明显，在HNSCC患者的新辅助治疗环境中，在评估剂量和日常安排下，PI3Kδ抑制具有不利的安全性，通过引起频繁和严重的3/4级irAE，限制了其可行性和临床益处，这可能是由调节非恶性组织中的Treg细胞行为引起的。”他们写道，“在小鼠模型中间歇给药PI3Kδi的改良治疗方案导致肿瘤生长显著减少，而不会在结肠组织中诱导致病性T细胞，这表明替代给药方案可能会限制毒性……根据我们的研究结果，在实体瘤治疗中，需要减少剂量或改变PI3Kδi治疗方案——尤其是免疫力强的患者——以便能够利用PI3Kδi诱导的明确的抗肿瘤免疫反应，同时限制与健康组织中Treg功能降低相关的副作用。”
Eschweiler认为，在他们报告的研究中发现的导致毒性的途径也可能广泛适用于含有类似Treg细胞的其他器官，以及其他靶向Treg细胞的免疫疗法，例如抗CTLA-4。
但是如何解释B细胞淋巴瘤试验中缺乏毒性呢？Eschweiler认为，在之前的研究中，淋巴瘤患者曾接受过多种治疗，导致整体免疫功能低下。这意味着淋巴瘤患者在PI3Kδ抑制后没有相同类型或相同程度的免疫反应。相比之下，头颈癌患者未接受过治疗。他们的免疫系统没有受损，因此与免疫相关的不良事件发生得更快、更明显。
总的来说，这项新研究表明，不仅要研究个性化治疗，还要研究个性化治疗的剂量和时间表。正如Ottensmeier解释的那样，十年前医生们只能提供一种免疫疗法。它要么对患者有帮助，要么没有。如今，医生们有一个快速增长的免疫疗法库可供选择。因此，根据他们报告的研究结果，该团队表示，“……我们的数据表明，每位患者TME中效应细胞与调节细胞的独特细胞组成可能是PI3Kδ抑制效果的重要决定因素。因此，PI3Kδi可能对肿瘤内Treg细胞水平高以及治疗前样本中Treg与CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）比例不利的患者特别有用。”
Vijayanand和Ottensmeier是首批使用单细胞基因组测序工具来确定哪种治疗组合对个体患者最有效以及提供这些治疗的最佳时间安排的研究人员。在2021年《Nature Immunology》的一项研究中，这两位科学家展示了按特定顺序进行免疫治疗的潜在重要性。“如果你能很好地设计临床试验，并应用复杂的基因组学，你就有很多东西需要学习。”Vijayanand说，“你可以弄清楚发生了什么，然后回到患者那里。”