Nat Immu | 调节性T细胞的TCR序列特征决定其命运，可应用于肿瘤微环境改造
原创 风不止步 图灵基因
收录于话题#前沿分子生物学技术
撰文：风不止步
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亮点：
文章根据促进调节性T细胞（Treg）发育的TCR特征开发了一个评分系统，从而量化TCR内在的调节潜力（TiRP）。应用于肿瘤微环境时，TiRP评分有助于解释为什么只有一些T细胞克隆通过扩增保持常规T细胞（T conv）的表型。
2022年2月17日，哈佛医学院的Soumya Raychaudhuri博士等人在《Nature Immunology》上发表了一篇“Repertoire analyses reveal T cell antigen receptor sequence features that influence T cell fate”的文章，文章分析已发表的6个数据集共5.7×107条TCRβ链序列，确定了影响TCR强度的所有序列特征。利用多种混合效应逻辑回归模型，量化每个TCR特征对Treg的影响，并将这些结果汇总为可应用于任何TCR的TiRP评分。
调节性T细胞与常规T细胞的表型主要由TCR信号强度驱动，表明CD4+T细胞的发育会受到TCR序列特征的影响。事实上，与相同表型的T细胞样本相比，Treg细胞和Tconv细胞之间的TCR序列重叠程度很小。Treg和Tconv的TCR区别特征可以阐明TCR强度的决定因素，但现有的大部分工作都集中在准确的序列匹配上，而不是可概括的TCR序列特征。
迄今为止，大多数Treg研究都集中在T细胞的TCR外在决定因素上，如共刺激受体、抗原肽和细胞因子的影响。尽管这些因素中的每一个都在T细胞的发育中有至关重要的作用，但TCR序列本身的贡献还没有得到全面的研究。TCR的内在因素几乎与所有的免疫学背景有关，包括用于免疫治疗的TCR工程。
Treg细胞和Tconv细胞以亲和力大小区别，揭示TCR对自身MHC II类复合物的结合程度。作者在七个独立的队列中确定了预测Treg细胞发育的TCR序列特征，其中包括不同的遗传、临床和组织背景以及测序结果。利用混合效应逻辑回归开发了一个评分系统，可捕捉特定TCR的TiRP。在三个外部数据集中验证了这个评分系统，包括来自人类胸腺的TCRs。观察到TiRP在很大程度上反映了中央衍生的Treg TCRs，但在衍生的Treg细胞中也有适度的升高。另外TiRP有助于解释T细胞克隆在肿瘤微环境中表现出调节表型的可变趋势。TiRP量化了一个T细胞注定成为Treg的程度，这纯粹是由于它的TCR。
（图2：Treg细胞和Tconv细胞的TCR存在广泛的差异）
该方法有几个局限性：首先，TCR所解释的T细胞状态的变化量是很大的，但考虑到多样性，这种变化量也是不大的。对于任何给定的TCR，特定的抗原接触和共刺激信号可能是决定T细胞表型的主要因素。然而结果表明，TCR的特征，如疏水性，始终使T细胞倾向于采用一种调节表型。第二，所有分析主要集中在TCR的β链上。β链比α链更易变，而且主要被认为是介导抗原特异性的。然而，α链也可能在决定T细胞表型方面发挥作用，这一点还有待研究。第三，尽管发现初步证据表明TiRP在CD4+自体反应性TCR中升高，但目前的数据仅包含被描述为自身免疫性疾病中的四种。。
（图3：TiRP有助于解释肿瘤微环境中的克隆可塑性）
Treg TCRs的疏水偏差存在于CDR3β的每个肽接触残基。在胸腺选择的计算模型中，具有"弱相互作用的氨基酸"（QNSTAG）的TCR最能逃避负选择。抗原特异性随之而来；对于只有氨基酸弱相互作用的TCR来说，肽序列的任何变化都不会被TCR识别。如果Treg群体被认为是"部分"负选择（即胸腺中pMHC识别率高但未达到致命程度的TCR），这些TCR应该富含强交互氨基酸（IVYWREL）。分析证实Treg细胞中的这种富集现象，表明也适用于完全负选择的TCRs。如果强相互作用的残基使TCR识别对肽序列的变化相对稳定，那么与Tconv细胞相比，Treg细胞的抗原特异性可能会降低。也许这种退化的"粘性"允许Treg从胸腺中遇到的自身肽泛化到更大的自身抗原库。
（图4：Treg细胞具有位置特异性的TCR序列特征）
然而，重要的是，CDR3βmr的疏水性并不是全部原因。TRBV基因的使用解释了几乎同样多的T细胞分化的变化，而且TRBV基因的影响与疏水性无关。结果表明TRBV基因编码的CDR1β p37的pI决定了与MHC II类保守部位的亲和力。CDR3βmr中的疏水残基可能只对自体肽有"粘性"，而促进Treg的TRBV基因则增强与MHC II类的亲和力，从而使CD4+T细胞更容易识别自体和非自体。
这些现象为T细胞免疫反应提供了一个新的视角；尽管每个TCR倾向于识别特定的同源抗原，但所有TCR都受制于塑造T细胞的共同过程。由于这些共同的过程，并非所有的TCR都是相同的；那些具有较高的反应基线的TCR需要一个不太"完美"的同源抗原来激活。现有的工具为"TCR强度"提供了粗略的注释，但这些注释是基于一般蛋白质结构中经常交互的残基。TiRP加强了对pMHC-TCR复合物中高亲和力氨基酸的理解，为这种免疫受体提供了关键的功能注释。
教授介绍
Soumya Raychaudhuri
Soumya Raychaudhuri担任数据科学中心 (BWH, HMS) 主任，并被任命为 Broad 研究所的准会员。此外，他在临床上很活跃，并在布莱根妇女医院关节炎中心就职。在斯坦福大学完成医学博士/博士学位后，Raychaudhuri 接受内科临床学习，然后继续在布莱根妇女医院接受风湿病学专业学习。他与马克戴利博士同时在布罗德研究所完成了人类遗传学博士后学习。自 2010 年加入哈佛医学院以来，为了解类风湿性关节炎和其他免疫介导疾病的遗传基础做出了贡献。一直处于设计统计和计算方法的最前沿，以将遗传关联信号定位到因果变异，并在功能信息的背景下解释人类遗传数据。目前在结核病、I 型糖尿病和类风湿性关节炎的人类遗传学和功能基因组学方面有积极的研究项目，特别关注使用基因组策略来了解 CD4+ T 细胞生物学。
参考文献
Kaitlyn A. Lagattuta, Joyce B. Kang et al.Repertoireanalyses reveal T cell antigen receptor sequence features that influence T cellfate(2022)