药物警戒的数据挖掘

比例失衡分析算法(DPA)

1.频数类药物不良反应挖掘算法

图1

a代表目标药物的目标不良反应报告数
b代表目标药品的其他不良反应报告数
c代表非目标药品的目标不良反应报告数
d代表非目标药品的其它不良反应报告数
如果某种药物与不良反应之间的计算结果大于所规定的的阈值，则称之为失衡，提示生成一个信号。

1.1报告比值比法（ROR）

ROR算法于2002年由荷兰药物警戒基金会Lareb实验室提出，计算目标药品-不良事件组合与其他药品-不良事件组合相比的危险度大小。

公式

上式为计算公式，下式为置信区间。
在目标药物-不良事件组合的出现次数大于1的情况下，当ROR的95%置信区间下限≥1，且/或ROR值≥设定阈值时，提示发现一个阳性药品不良反应信号。

1.2比例报告比法(PRR)

PRR是2001年英国医药监管局Evans提出的。PRR的计算方法类似与流行病学研究中常用的“相对危险度”用以量化药品和不良反应之间的关联强度。

公式

上式为计算公式，下式为置信区间。
通常在目标药品-不良事件组合的出现次数大于1的情况下，当PRR95%置信区间下限≥1，且/或PRR的值≥设定的阈值，或满足其他统计指标时（卡方≥4或两次确切概率P小于等于0.05），则提示发现一个药品不良反应信号。

1.3综合标准法（MHRA）

英国药品和保健品管理局采用一种含多指标的综合标准法，即MHRA（MCA）。判断指标分别是：a≥3，PRR≥2，卡方≥4。三个条件同时满足则生成一个信号。

1.4最终实验室检测结果比较法和卡方方法

将药物与实验室检车结果进行配对，用配对t检验的概率p值或者McNemar's检验与0.05进行比较，P<0.05时，生成一个信号。计算敏感性特异性，阳性预测率，阴性预测率。
卡方计算信号生成方法，即当卡方统计量>3.84时且n>1时，生成一个药物不良反应信号。

2.贝叶斯类药品不良反应挖掘算法

2.1伽马泊松分布缩减法（GPS）

GPS 算法可用 SAS /IML 程序可执行，通过限制编码经验贝叶斯几何平均数( EBGM) 95% 的可信区间下限，一般用 EB05 计算信息分数。
公式：EBGM = ( ∑O / ∑E) × 100
GPS 算法需要药物的一个输入矩阵以及所有药物个数和所有事件术语即至少 100 个案例( N 代表药物不良反应数目，i 代表行变量，j 代表列变量 Nj ＞ 100，Ni ＞100) ，可在年龄、性别和报告资源的年份上进行分层。GPS 算法一般用 EB05 的 分 数 ＞ 2． 0，N ＞ 0，EB05 的值低于经验贝叶斯几何平均数( EBGM) 的95% 可信区间，满足这个条件，可生成一个比例失衡报告信号。

2.2多项伽马-泊松缩量评估法（MGPS）

美国食品药品监督管理局(FDA)采用多项伽马 - 泊松压缩估计法( multi- item gamma poisson shrinker, MGPS)。MGPS算法的核心是对经验贝叶斯几何平均数进行计算，EBGM的计算公式为

公式

通常情况下，MGPS算法判断药物不良反应信号的标准时EB05≥2，其中EB05代表EBGM的95%置信区间下限。也有研究认为，采用EB05≥2作为挖掘不良反映信号的阈值过于保守，会导致药物不良反应信号的漏检，建议采用EBGM＞1作为挖掘不良反应的阈值。MGPS的优点是可以对性别年龄等单一因素进行分层分析，从而挖掘用药患者的人群的特征与药物不良反应之间的潜在关联。

2.3经验贝叶斯法（EBS）

2.4贝叶斯置信递进神经网络法（BCPNN）

WHO 设在瑞典乌普萨拉的国际药物监测合作中心( UMC) 采用贝叶斯可信传播神经网络法( bayesianconfidence propagation neural network, BCPNN)。

公式

p(x)代表目标药物x在报告中的概率，p(y)代表目标药物不良事件y出现在报告中的概率，p(x,y)代表目标药品x和目标药品不良事件y同时出现在某一药品不良事件报告中的概率。

公式

通常情况下，IC算法判断可疑不良反应信号标准：当IC期望E(IC)的95%置信区间的下限>0.也就是E（IC）-2SD>0（SD表示标准差，SD=v(IC)^1/2）时，提示挖掘到药品不良反应信号。BCPNN将计算出的目标药品-不良事件组合的IC作为权重，采用神经网络监督学习方法，将已知的药物不良反应作为机器学习训练集，并根据神经网络的学习结果调整IC值。BCPNN算法的有点是对药品不良事件报告数据质量的要求较低，而检测到不良反应信号关联性相对较强。

Logistic回归建模算法

方法细节不介绍，常用的算法。研究结果信使PRR，MGPS算法和LR获得的药物不良反映信号大致相同。LR分析可以对共同服用的药物所引起的药物不良反应进行评价。有建议LR和MGPS算法一起使用。优点：LR可以减少挖掘结果中假阳性结果和假阴性不良反应信号；不良事件报告数据时间跨度更短，因而在药品不良反应动态监测过程中，可以更早的发现药品不良反应信号。

关联规则挖掘类算法

ARM算法优势在于可以对同时服用多个药品产生多个不良事件的信号进行挖掘。（我说我后边会补，你信么？）

image.png

感觉文献比较老，我就去搜了搜比较新的，发现也还是这些方法，不过最近发了不少基于公共数据库（FAERS数据库）的文章。但是算法上还没有更新且权威的方法。
[1]于跃. 基于大数据挖掘的药品不良反应知识整合与利用研究[D].吉林大学,2016.
[2]叶小飞,王海南,陈文,傅政,贺佳.数据挖掘在药物警戒中的应用[J].中国药物警戒,2008(01):36-40.
[3]代菲,舒丽芯,储藏,陈盛新,储文功.简述分析几种信号监测方法在药物不良事件中的应用[J].药学实践杂志,2012,30(05):380-383.