多基因风险评分较低的患者，可以优选罕见的致病变异

目的

确定常见疾病的罕见遗传原因可以改善诊断和治疗策略，但会导致高昂的费用。我们测试了由较便宜的全基因组基因分型数据产生的具有该疾病的常见疾病和低多基因风险评分（PRS）的个体是否更可能携带罕见的致病变异。

方法

我们在英国生物库中进行了外显子组测序的44,550名患者中，鉴定出患有五种常见复杂疾病之一的患者。我们推导了这五种疾病的PRS，并确定了致病的稀有变异杂合子。我们测试了患有疾病和PRS低的个体是否更可能携带罕见的致病变异。

结果

稀有致病性变异最多可增加5.18倍（95％置信区间[CI]：2.32–10.13），而PRS的标准差增加最多最多可将疾病的几率增加5.25倍（ 95％CI：5.06-5.45）。在患病的患者中，PRS的标准差降低最多可导致识别罕见变异杂合子的几率增加2.82倍（95％CI：1.14-7.46）。

结论

罕见病原体变异在PRS低的患病患者中更为普遍。因此，对具有疾病但PRS低的个体进行测序的优先次序可能会提高测序研究的效率，以鉴定罕见的变异杂合子。