Network Neuroscience：整个生命周期的功能连接体指纹

导读

随着年龄的增长，人脑功能结构发生了系统性的变化。然而，功能连接(FC)作为一种检测独特“连接体指纹”的强大特征，使个体能够在同龄人中被识别出来。虽然已在年轻人样本中观察到这种指纹，但该方法在整个生命周期内的可靠性尚未得到证实。本研究将指纹识别框架应用于剑桥老龄化与神经科学中心数据(n=483，年龄18 ~ 89岁)。研究结果发现，个体在整个生命周期内的独立fMRI扫描中都是“可指纹化的”(即可识别的)。本研究观察到“自可识别性”(跨模态的个体内相关性)和“其他可识别性”(跨模态的个体间相关性)的强度呈u型分布，从成年早期至中年期呈下降趋势，但在老年期有所改善。促进自可识别性的FC连接边不局限于特定的脑网络，并且在整个生命周期的个体之间存在差异。自可识别性还与局部脑体积相关。这些发现表明，个体水平上的识别在整个生命周期中保持不变，尽管其组成部分呈非线性变化。

前言

由于生物系统的强大基因控制，大脑的结构和功能组织在物种内部保持着可靠的一致性。然而，在人类被试中，已经在细粒度水平上发现了明显的个体内可变性。越来越多的证据表明，大脑连接体之间的个体差异足以匹配脑部扫描，并有效地在大规模的脑图像数据集中识别个体。这些“特征”或“指纹”多年来保持稳定，不受扫描条件的影响，并且可以通过其他脑部扫描方式(如MEG)发现。在年轻人的同质样本中可以观察到个体参与者的可识别性，然而文献中相对忽视了老年人样本。

已有的横断面研究比较了老年人和年轻人群体，揭示了他们在功能连接(FC)上的显著差异，这引发了关于老年人中FC指纹识别可靠性的问题。本研究的目标是(i)测试指纹识别准确性的稳定性；(ii)确定自可识别性(即，测量个体内相似性的连续变量)；(iii)表征其他可识别性(即,测量个体与其他相似性的连续变量)。利用功能性磁共振成像(fMRI)技术，在整个生命周期、整个连接体，以及大规模网络内部和网络之间对本研究目标进行了考察。然后，确定区域之间的哪些功能连接(即连接边)有助于指纹识别，以及这些模式在整个生命周期中如何变化。最后，本研究探讨了可识别性与脑容量之间的关系，脑容量是个体年龄的重要预测因素。本研究使用的数据来自剑桥老龄化与神经科学中心(Cam-CAN)(n=483；年龄18 ~ 89岁)。研究结果表明，指纹的可识别性是整个生命周期的可靠指标。此外，自可识别性和其他可识别性指标在整个生命周期中呈非线性分布。自可识别性和其他可识别性在青年期较高，中年期下降，然后在老年期再次上升。弹性网络模型显示，指纹识别方法确定了FC的主要个体特异性特征，并可靠地划分了每个健康成年人在每个十年生命中的独特模式。最后，自可识别性(而非其他可识别性)与正常衰老背景下萎缩区域的脑容量有关。总体而言，这些结果表明，在考虑与年龄相关的大脑变化轨迹时，应同时考虑人脑组织的个体内变异性，尤其是在老年人中。

方法

参与者

本研究使用的数据来自Cam-CAN数据库(可在http://www.mrc-cbu.cam.ac.uk/datasets/camcan/获取)。Cam-CAN数据是一个基于整个生命周期的横断面队列，由居住在英国的18 ~ 89岁认知健康参与者组成。参与者在一个时间点接受了几次脑成像检查。特别注意要招募来自不同年龄段的人，并在性别上保持平衡。本研究获得了剑桥郡研究伦理委员会的批准(编号：10/H0308/50)。

磁共振成像

MRI数据是在3T西门子TIM Trio扫描仪上用32通道头部线圈采集的。采用T1加权MPRAGE序列进行结构成像，采用T2*加权EPI序列进行fMRI成像。受试者在一个session中经历了两种不同的fMRI检查：静息态(Rest)和感觉运动任务(Task)，前者要求受试者闭眼8min40s，后者的扫描时长与前者一样，并要求受试者在视听刺激出现时按下按钮。使用0.12.4版神经影像分析套件(NIAK；http://niak.simexp-lab.org/)对两种模式的图像进行预处理。然后，从fMRI时间序列中去漂移、脑脊液、平均白质信号和运动伪影，并使用6mm高斯核进行空间平滑。最后，使用Nilearn 0.6.2提取Schaefer图谱(n=400)各区域的fMRI时间序列。使用偏相关分析计算区域之间的功能连接(FC)，同时考虑到所有其他脑区的信号。在MATLAB 2012a中使用统计参数映射(SPM12；http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)对所有结构图像进行预处理。将图像分割为灰质、白质和CSF成分。然后，使用DARTEL创建组特异性模板，并将该模板与MNI-ICBM152模板进行非线性配准。最后，将每个个体参与者的灰质图像配准到组模板上，然后使用8mm3的各向同性高斯核进行平滑处理。

指纹识别

本研究的主要兴趣是功能连接体指纹，它包括三个感兴趣的指标：指纹识别准确性、自可识别性和其他可识别性。在指纹识别框架中，将同一个体在一种fMRI条件下获得的FC矩阵与在不同fMRI条件下获得的FC矩阵进行相关，通过计算session间上三角向量化z值的相关系数来实现。这导致了个体内相关性(即自可识别性)。该过程在所有参与者FC矩阵内部和之间重复，从而允许计算个体内和个体间的相似性(即其他可识别性)。最后，从指纹的自可识别性和其他可识别性两方面评估指纹识别的准确率：当指纹的自可识别性超过其他可识别性的大小时，该指纹被认为是可识别的(参见图1A)。

图1.方法说明。

指纹框架改编自Finn等人(2015)和Amico & Goñi(2018)的原始方法。首先使用Fisher's r-to-z变换对Rest和Task的FC进行归一化。然后利用积矩相关将Rest和Task条件下得到的FC矩阵关联起来，得到自可识别性和其他可识别性。然后将这些值存储在一个相似性矩阵中。对于矩阵的每一行，如果自可识别性(矩阵的对角线元素)高于其他可识别性(矩阵的非对角线元素)，则认为指纹识别是准确的。在此基础上，计算了400个parcel之间的自可识别性和其他可识别性。此外，利用Yeo等人(2011)七个网络相对应的parcel信息来划分内部网络的功能连接矩阵。然后，通过获取其他网络之间的边来组成网络之间的功能连接聚合。另外，本研究创建了两个随机网络，以测试是否可以使用随机节点组合的边而不是使用预定义的网络来获得高识别精度。

结果

本研究对Cam-CAN队列中的483名(18 ~ 89岁)个体进行了分析。如果参与者的两个fMRI扫描(静息态和感觉运动任务)通过质量控制，则纳入研究。人口统计学信息见表1。本研究的样本中大约有一半是女性。大多数参与者都是右利手。最终样本包括每个年龄段至少50名个体，除了80-89岁之间的个体，只包括34名参与者。

表1.人口统计学信息。

整个队列中指纹识别的准确性

为了测试感兴趣指纹指标(指纹识别准确性、自可识别性和其他可识别性)的稳定性，本研究将给定个体的FC模式与他们自己在休息和任务条件下的FC模式(自可识别性)以及所有其他个体的FC模式(其他可识别性)相关联。在整个样本中，一些指纹识别网络的识别率高达100%(图2A)。McNemar检验表明，当使用网络间的边(与内部网络的边相比)和高级联合皮层(默认、额顶和背侧注意)时，识别能力更强。使用网络间的边，我们能够在躯体运动网络、背侧注意网络、默认网络和额顶叶网络中实现100%的指纹识别准确率。在默认网络中使用全脑连接组和内部网络的边，实现了100%的指纹识别准确率。此外，为了确定整个生命周期中可识别性的稳定性，本研究采用了参与者间滑动窗口法(图1C)。使用这种方法，可识别性在整个网络生命周期中都是稳定的(如图2B和图1C所示)。

图2.跨生命周期、网络和任务的独特连接体。

自可识别性和其他可识别性在整个生命周期中均呈非线性变化

使用二次回归和嵌套似然比检验发现，在所有网络(包括网络内部和网络之间的边)中，自可识别性和其他可识别性在整个生命周期中均呈非线性变化。使用二次模型的Stimson方程发现，自可识别性和其他可识别性在49-63岁之前均呈下降趋势，之后有所上升(图3)。在自举抽样和对性别、利手、运动和可用fMRI帧数进行控制的情况下，所有模型的结果(除了边缘网络中的其他可识别性外)仍然显著。

图3.在整个生命周期中自可识别性和其他可识别性的差异。

为了确保结果的非线性不是由具有较高自可识别性和其他可识别性的最年长参与者使然，本研究排除了80岁以上的参与者，并重复了该分析，得到了几乎相同的结果。最后，本研究测试了使用节点间血氧水平依赖(BOLD)信号的积矩相关(而不是使用偏相关)来生成功能连接时的结果是否相似。研究发现，自可识别性与年龄之间几乎没有关联。然而，在存在关联的网络中，它呈现出u型关系。

在整个生命周期中影响自可识别性的区域

为了确定哪些FC边对自可识别性有影响，本研究使用了弹性网络模型并与年龄组滑动窗口方法相结合。目的是确定在每个年龄窗口的训练集和测试集中，大脑FC边的哪些组合可以预测自可识别性。将这些弹性网络模型应用于滑动窗口参数下的每个年龄窗口，报告了弹性网络模型在留出法测试集中的模型性能。本研究还报告了每个年龄窗口中每个节点的节点密度。节点密度表示来自给定节点的边对自可识别性的影响程度。总的来说，每个年龄窗口内对自可识别性的预测不能推广到任何留出样本，并且在所有年龄窗口中表现出较差的模型性能。此外，此外，并没有特定的节点比其他节点具有更多的预测边(图4)。事实上，在许多窗口中，弹性网络并没有识别出任何可预测自可识别性的连接边组合。这些结果表明，没有一组FC边能够可靠地预测个体的自可识别性。

图4.预测自可识别性的节点分布。

自可识别性与灰质体积有关

本研究评估了这种可识别性是否与年龄敏感变量(如脑容量)有关。为此，本研究使用了三种形态测量网络作为感兴趣的结果：一个额叶网络(与年龄相关的变化最强)，一个包括海马体和内侧颞叶的边缘网络(与阿尔茨海默病和年龄相关变化均有中度关联)，以及一个枕叶网络(与年龄相关的影响最弱)。本研究提取了所有三个网络的灰质体积，并用于后续分析。

低自可识别性与额叶结构网络中的灰质体积降低相关，而这种关联超过了年龄和其他协变量的影响(图5)。这种全连接体的结果在网络内和网络间的自可识别性度量中得到了再现(视觉网络中的网络内边的自可识别性，以及视觉和躯体运动网络中的网络间边的自可识别性除外)。其他可识别性与脑容量无关。与其他可识别性相似，FC的个体差异与脑容量之间无相关性。此外，也没有发现时间轮廓相似性与脑容量之间的关联。

图5.灰质体积与自可识别性的关联。

结论

本研究分析发现，FC模式可以准确地区分不同个体之间的大脑特征(即精确指纹识别)，并且这种识别在整个生命周期中都是稳定的。在Cam-CAN队列研究中观察到较高的识别率，并伴随着个体水平(自可识别性)和组水平(其他可识别性)FC模式的年龄相关效应。尽管不同网络中以及生命的不同阶段个体间自可识别性所贡献的连接边有所不同，但在整个生命周期中观察到了功能连接的准确指纹识别。最后，本研究发现，个体水平的自可识别性(而不是组水平的其他可识别性)与易受年龄相关性脑萎缩影响区域的体积相关。综上所述，本研究结果揭示了个体水平的测量方法在界定与年龄相关的大脑变化方面的潜在价值。组水平的FC差异揭示了与大脑衰老相关的可靠模式，而FC模式的个体差异可能在预测大脑健康和相关功能结果方面发挥关键作用。

原文：St-Onge, F., Javanray, M., Binette, A.P., Strikwerda-Brown, C., Remz, J., Spreng, R.N., Shafiei, G., Misic, B., Vachon-Presseau, E. & Villeneuve, S. (2023). Functional connectome fingerprinting across the lifespan. Network Neuroscience, https://doi.org/10.1162/netn_a_00320.